Комплементарность форм обеспечивает точный дизайн белковых связывающих молекул

от

Недавние достижения в области компьютерного дизайна белков в значительной степени опирались на нейронные сети и машинное обучение для создания связывающих молекул. Однако сложность взаимодействий белок-белок и ограничения моделей, основанных на данных, сдерживают дальнейший прогресс.

Группа исследователей из Института биологии Общества Макса Планка в Тюбингене, Тюбингенского университета и Университетской клиники Тюбингена разработала вычислительный метод без обучения, который использует сопоставление форм для создания белковых связывающих молекул. Статья опубликована в журнале Advanced Science.

«Несмотря на значительные успехи в области компьютерного дизайна белков за последние годы, создание белковых связывающих молекул с нуля остаётся сложной задачей», — объясняет первый автор исследования Катерина Максименко.

«На сегодняшний день наиболее успешные подходы используют нейронные сети. Наша цель состояла в том, чтобы разработать метод компьютерного дизайна связывающих молекул без обучения. Мы хотели создать метод проектирования, который не только позволяет создавать связывающие молекулы для конкретных участков, но и углубляет наше понимание сворачивания и функций белков», — говорится в исследовании.

Исследователи разработали мощный компьютерный инструмент, который может создавать небольшие белки, предназначенные для точного присоединения к определённым участкам белков, связанных с заболеваниями, и блокирования их. Это позволяет разрабатывать новые лекарства, например, для лечения рака или иммунных расстройств, с нуля, нацеленные на сложные участки на белках.

Исследование демонстрирует успешное применение нового подхода к дизайну белковых связывающих молекул, нацеленных на две биологически важные молекулы: альфа-рецептор интерлейкина-7 (IL-7Rα), который играет решающую роль в иммунитете и лейкозе, и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевую ангиогенную молекулу и терапевтическую мишень при различных заболеваниях.

Метод объединяет:
* быстрый компьютерный отбор каркасов с совпадающими формами из обширных баз данных белков;
* физико-математическое моделирование интерфейсов;
* молекулярно-динамическое моделирование для ранжирования перспективных кандидатов в связывающие молекулы.

Лучшие проекты были затем экспериментально проверены, продемонстрировав сильное сродство связывания, высокую стабильность и активную деятельность in vitro и in vivo.

Новые связывающие молекулы показали плотное связывание с мишенями, а также сильное ингибирование их последующих сигналов. Этот подход может быть легко обобщён для решения других клинически значимых задач.

Новый подход позволяет идентифицировать почти оптимальные шаблоны связывающих молекул из генома человека, облегчая гуманизацию разработанных терапий, что снижает их иммуногенные риски.

Этот новый метод проектирования не только упрощает процесс, но и даёт нам более глубокое понимание физических основ функционирования белков. Кроме того, этот подход позволяет нам включать искусственные аминокислоты в сконструированные белки. Исследователи надеются, что эта работа вдохновит на более широкое применение и ускорит терапевтические открытия.

Инструмент проектирования также опирается исключительно на основные принципы, что делает его применимым не только для проектирования генетически кодируемых белковых связывающих молекул, но и для синтетических белков, включающих искусственные аминокислоты.

Эта работа прокладывает путь к надёжному, эффективному и интерпретируемому дизайну белковых связывающих молекул, потенциально преобразуя разработку лекарств и молекулярную диагностику.

Предоставлено Обществом Макса Планка.

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте