Учёные разработали инструмент для выявления растущей устойчивости к антибиотикам у бактерий в окружающей среде

от

Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью убивают пять миллионов человек каждый год, причём новые устойчивые штаммы появляются быстрее, чем учёные могут разработать методы лечения.

Исследователи создали платформу, которая идентифицирует гены устойчивости к лекарствам, уже циркулирующие в окружающей среде, до их появления в клинике. Эта информация напрямую используется для разработки антибиотиков, устойчивых к резистентности.

Результаты исследования, опубликованные в PNAS, используют метагеномные исследования так называемого «резистома» в качестве системы раннего предупреждения, которая может оповещать учёных о резистентности, которая может стать проблемой в будущем.

«Мы прогнозируем типы резистентности, которые могут стать проблемой в будущем», — говорит ведущий автор Джеймс Пик, научный сотрудник лаборатории Шона Ф. Брэди в Рокфеллеровском университете. «Мы надеемся, что наша платформа поможет продлить клиническую жизнь антибиотиков».

Разработка антибиотиков часто представляет собой бесконечный цикл поиска новых соединений для замены тех, которые стали неэффективными. Хотя учёные пытаются оптимизировать лекарства против резистентности, предсказанной в лаборатории, и устойчивых штаммов, которые появляются в клинике, текущая система оказалась плохо приспособлена для точного прогнозирования новых угроз.

Лаборатория Брэди по генетически кодируемым малым молекулам в Рокфеллеровском университете предположила, что существует лучший путь вперёд. Они знали, что бактерии в природе потратили тысячелетия, сражаясь друг с другом с помощью антибиотиков и генов устойчивости, формируя обширный резервуар механизмов устойчивости в окружающей среде, который, как мы теперь знаем, включает многие из тех же механизмов, которые появились в клиниках.

«Существуют убедительные доказательства того, что клиническая резистентность может возникать среди бактерий, сражающихся в окружающей среде», — говорит Пик. «Механизмы резистентности завтрашнего дня могут уже присутствовать в образцах почвы сегодня».

Для исследования команда сосредоточилась на альбицидине, многообещающем кандидате в антибиотики. Извлекая 3,5 терапары микробной ДНК из почвы — примерно 700 000 бактериальных геномов — они создали метагеномную библиотеку и ввели её в E. coli, модель бактериального хозяина, который можно было легко протестировать для выявления генов устойчивости к альбицидину.

Бактерии, выжившие после воздействия альбицидина, были изолированы, а их гены устойчивости были секвенированы. Экран выявил восемь классов генов устойчивости, которые были дополнительно проанализированы для определения того, как каждый из них отключает действие препарата.

«Мы обнаружили множество интересных, необычных механизмов», — говорит Пик. «Мы были удивлены тем, насколько хорошо эта модель поддалась поиску неизвестных типов резистентности».

Чтобы выяснить, как избежать этих механизмов резистентности, исследователи рассмотрели естественные структурные варианты альбицидина, полагая, что эти варианты могли развиться в битве между почвенными микробами, чтобы обойти резистентность. Каждый протестированный вариант имел уникальный профиль уязвимости против различных типов резистентности, что позволило выявить химические особенности, которые помогли некоторым вариантам оставаться эффективными.

В конечном итоге команда продемонстрировала, что их метод может направлять разработку лекарств путём создания новых версий альбицидина, которые объединяют наиболее защитные свойства в соединения, остающиеся эффективными перед лицом даже самых грозных белков резистентности.

Брэди, Пик и их коллеги надеются, что фармацевтические компании внедрят их метод для тестирования восприимчивости кандидата в лекарства к уже существующим формам резистентности в окружающей среде, когда они будут решать, стоит ли продолжать разработку.

«Это быстро и эффективно», — говорит Пик. «Мы думаем, что компаниям-производителям лекарств будет легко интегрировать этот метод в стандартный процесс разработки лекарств».

В краткосрочной перспективе команда планирует применить свою платформу скрининга к другим антибиотикам, разработанным в лаборатории Брэди. Выявляя и устраняя экологические уязвимости на раннем этапе, они надеются создать кандидатов с более длительным клиническим сроком службы и меньшими шансами быть подорванными резистентностью.

«Джеймс разработал удивительно простой и широко применимый подход, который можно легко интегрировать в конвейеры обнаружения антибиотиков», — говорит Брэди. «Это имеет реальные перспективы для повышения вероятности того, что новые антибиотики смогут избежать быстрой резистентности при поступлении в клинику. Я действительно надеюсь, что другие признают его ценность и интегрируют его в качестве стандартного компонента в свои усилия по разработке антибиотиков».

Источник

Другие новости по теме

Другие новости на сайте