Лекарства уже не так эффективны, как раньше. Такие болезни, как туберкулёз и золотистый стафилококк, становятся устойчивыми к нашим методам лечения. Амелия Харт погружается в глубины океана в поисках новых антибиотиков.
В октябре 2013 года британское исследовательское судно с командой учёных отправилось из Санта-Крус на острове Тенерифе, Испания. Их путь лежал к Карибскому острову Тринидад через глубокую расселину на морском дне, известную как Срединно-Атлантический хребет.
На борту находилась биогеохимик Кейт Хендри, тогда профессор Бристольского университета в Великобритании. Хендри интересовалась химией морской воды — как питательные вещества и другие важные соединения циркулируют в океанах мира и как изменения температуры и химического состава могут нарушить эту тонко настроенную систему.
Дистанционно управляемый подводный аппарат собирает образцы с губки-венусты.
В течение 7-недельного рейса Хендри часами сидела в диспетчерской, наблюдая, как высококвалифицированные техники управляют дистанционно управляемыми аппаратами на морском дне, собирая образцы по пути.
Губки, такие как эта ушная губка, являются отличными хозяевами для целого ряда полезных бактерий.
Хендри искала морских губок, живущих в расщелинах на морском дне и на склонах подводных гор. Ей нужны были образцы как живые, так и мёртвые, чтобы проследить за доступностью питательных веществ в океанах прошлого и настоящего.
Она обещала сохранить несколько образцов для своего друга — микробиолога Пола Рейса, другого профессора из Бристоля.
Рейс искал новые лекарства для борьбы с появлением устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) — проблемой, которую Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) называет одной из величайших экзистенциальных угроз человечества. Он надеялся, что эти губки могут содержать соединения, которые помогут ему.
История антибиотиков
Это один из самых известных случаев в науке. В 1928 году шотландский врач и микробиолог доктор Александр Флеминг вернулся из отпуска и обнаружил, что чашка Петри со стафилококком золотистого цвета — распространёнными бактериями, которые можно найти на коже человека и в слизи, — была загрязнена грибком.
Учёный распыляет пенициллиновую плесень в питательную среду в 1943 году.
К его удивлению, бактерии отсутствовали в области вокруг грибка. Флеминг обнаружил вещество, которое назвал пенициллином. Оно вырабатывалось грибком естественным путём для борьбы с бактериями.
Потребовалось почти два десятилетия, чтобы пенициллин появился на рынке в Великобритании, но он стал первым антибиотиком. Он спас более 500 миллионов человек по всему миру от смертельных инфекций.
Этот выдающийся случай положил начало тому, что в микробиологии называют Золотым веком открытия антибиотиков.
В период между 1940-ми и 1960-ми годами были открыты и коммерциализированы большинство антибиотиков, которые мы используем сегодня. Многие из них были получены из самих микробов.
По оценкам, около 64% антибиотиков, используемых сегодня, были разработаны на основе соединений, продуцируемых многочисленным типом бактерий, известным как актиномицеты. Вариации этих бактерий живут почти в каждом уголке Земли, от вод Арктики до почвы Амазонки.
«Они невероятно талантливые производители химии», — объясняет Кэтрин Дункан, эксперт по морским микробным антибиотикам в Университете Ньюкасла в Великобритании. «У них большие геномы, множество биосинтетических кластеров генов, которые кодируют антибиотики, и они также обитают в самых разных средах».
Золотая эра закончилась
С 1960-х годов открытие новых лекарств резко замедлилось.
«Со временем люди регулярно возвращались в одни и те же типы сред, чтобы попытаться найти микробную жизнь, и это создало проблему репликации», — объясняет Рейс.
Борьба с устойчивостью
Сегодня УПП — развитие иммунитета к антибиотикам у патогенных (вызывающих болезни) бактерий и микробов — признаётся во всём мире как серьёзная и неизбежная угроза жизни человека.
В 2019 году, по оценкам, 1,2 миллиона смертей в мире были напрямую связаны с УПП. Трагически, каждая пятая смерть из-за УПП произошла у детей в возрасте до 5 лет. И эта проблема продолжает расти. По прогнозам, почти 40 миллионов человек умрут от инфекций, устойчивых к антибиотикам, в период до 2050 года.
Устойчивость усугубляется чрезмерным назначением антибиотиков врачами и чрезмерным использованием антибиотиков в сельском хозяйстве, где их добавляют в корма для скота, чтобы улучшить темпы роста у здоровых животных.
К сожалению, наши усилия по предотвращению УПП также сдерживают инвестиции в новые антибиотики. Когда разрабатывается новый препарат, его используют в качестве крайней меры — это означает низкие продажи и низкий потенциал прибыли.
Но, как указывает Рейс, устойчивость — это неизбежный контрапункт существованию антибиотиков. Хитрость заключается в том, чтобы оставаться впереди в эволюционной гонке вооружений.
«Бактерии — очень хитрые существа, и они приобретают механизмы, чтобы обойти действие антибиотиков, которые мы используем», — говорит он. «Существует заблуждение, что можно придумать единственное решение — серебряную пулю, которая решит проблему».
«Вы никогда не сможете этого сделать, поэтому вам нужно идти на шаг впереди. Это означает, что вам нужен постоянный поток новых антибиотиков, которые убивают бактерии новыми и разными способами».
Поиск в отдалённых местах
На суше Хендри передала некоторые из своих образцов Рейсу, который приступил к работе, изучая микробиом каждой губки — сложное сообщество микроорганизмов, населяющих каждое живое существо.
По словам Рейса, решение проблемы репликации требует поиска в новых местах, где виды адаптировали новые внутренние механизмы для управления различными факторами окружающей среды.
Учёные считают, что лишь крошечная часть природных продуктов на Земле с терапевтическим потенциалом уже обнаружена, поэтому у нас есть варианты. Но лучшие места для поиска этих продуктов не всегда самые доступные.
Помимо глубоководья, учёные искали новые природные продукты в холодных водах Северного Ледовитого океана и на окраинах гидротермальных источников. Микробиологи выбирают эти среды для поиска именно потому, что они экстремальные.
Причина в том, что бактерии и другие микробы — уже одни из самых находчивых организмов на планете — становятся ещё более находчивыми и быстрее диверсифицируются, когда подвергаются интенсивным эволюционным нагрузкам.
Бактерии — такие хорошие источники антибиотиков отчасти потому, что у них высокодинамичные геномы.
«Бактерии приобретают гены вертикально, передаваемые от их предков, но также и горизонтально, приобретая их из окружающей среды», — объясняет Дункан. «Итак, они постоянно пробуют гены, чтобы увидеть, будут ли они полезны».
Горизонтальный перенос генов — это механизм, с помощью которого бактерии вырезают гены из других бактерий и встраивают их в свои геномы. Это причина, по которой бактерии так хорошо приобретают устойчивость к антибиотикам. Но это также делает их полезными химиками.
Иногда бактерия приобретает ген, который производит полезное химическое вещество. Это может помочь бактерии выжить в угрожающей среде или конкурировать со своими собратьями. И некоторые из этих полезных химических веществ, известные как вторичные метаболиты, могут стать основой для создания новых антибиотиков.
Очищенные соединения, извлечённые из образцов губок.
«Причина, по которой нам действительно нравятся губки, заключается в том, что они являются второй по рангу формой многоклеточной жизни, которая появилась на планете», — говорит Рейс. «Итак, у них [один из] самых длинных, наиболее высокоразвитых микробиом, и это увеличивает разнообразие и количество микроорганизмов, а не если бы вы просто зачерпнули горсть песка со дна океана».
В 2021 году исследователи из Университета Флиндерса сообщили, что 12 образцов губок из вод вокруг Южной Австралии содержали 70 различных бактерий, которые были активны против по крайней мере одного из 11 патогенов человека.
Примечательно, что 37% протестированных бактерий проявляли активность против золотистого стафилококка. С момента появления пенициллина эта бактерия неуклонно развивает устойчивость к различным антибиотикам.
Самый известный мультирезистентный штамм S. aureus — метициллинрезистентный золотистый стафилококк, более известный как MRSA. В 2019 году он стал причиной более 100 000 смертей по всему миру.
Большинство исследовательских групп, изучающих губки, добывают их из мелководных прибрежных морей. Но преимущество глубоководной траншеи, говорит Рейс, заключается в её экстремальности.
«Микроорганизмы, которые там живут, подвергаются уникальным и экстремальным эволюционным нагрузкам — высокое давление, солёность, низкая температура, низкая ультрафиолетовая экспозиция и так далее», — объясняет он.
«И поэтому, если мы посмотрим туда, это увеличит вероятность того, что мы найдём новые антимикробные природные продукты, которые не похожи на молекулы, обнаруженные ранее».
Причины для надежды
В августе этого года группа исследователей из Финляндии и Норвегии сообщила о двух ранее неизвестных соединениях, произведённых двумя новыми штаммами актиномицетов, обнаруженными в микробиомах беспозвоночных, обитающих в Северном Ледовитом океане у Шпицбергена, Норвегия.
Эти соединения смогли бороться с особенно жестоким штаммом энтеропатогенной кишечной палочки (E. coli), которая вызывает тяжёлую и иногда смертельную диарею у детей до 5 лет, особенно в развивающихся странах.
Результаты были особенно интересными, потому что одно из соединений было антивирулентным. Это означает, что оно останавливало бактерии от вызывания смертельных симптомов, но не останавливало их размножение.
Это было сделано путём предотвращения образования «актиновых пьедесталов» — крошечных приподнятых структур, которые позволяют патогену прикрепляться к слизистой оболочке кишечника хозяина.
Снижение вирулентности бактерии без ингибирования её роста означает, что бактерия гораздо реже будет развивать устойчивость, потому что ей просто не нужно этого делать — ничто не препятствует её основной эволюционной цели, которая заключается в размножении.
Исследовательская лаборатория Дункан в Университете Ньюкасла изучает актиномицеты, полученные из экстремально экстремальных сред, включая глубокий океан, а также моря вокруг Антарктиды.
Дункан особенно интересуется пониманием того, как факторы окружающей среды влияют на то, какие продукты может — или будет — производить микроб.
Секвенирование микробного генома может показать, какие гены кодируют какие молекулы, предоставляя своего рода схему типов химии, которую может произвести организм. Это окно в генофонд показало, что лабораторные исследования различных микробов не всегда демонстрируют весь потенциал их генома.
«Например, если у бактерии было 15 биосинтетических генов, мы могли увидеть продукт трёх из них [в лаборатории]», — говорит Дункан.
Охота за полным набором потенциальных продуктов требует понимания уникальных сред, в которых растут эти микробы.
Теперь лаборатория Дункан записывает географические координаты, температуру, давление, солёность и другие факторы, такие как время года, для всех образцов. Воспроизведение этих условий в лаборатории, когда они культивируют недавно обнаруженные микробы, возможно, поможет им выявить крупицы фармацевтического золота.
Лаборатория Дункан регулярно проверяет свои недавно обнаруженные соединения на так называемых патогенах ESKAPE — 6 супербактериях, включённых в список ВОЗ с наивысшим приоритетом. Впервые определённые в 2008 году, патогены ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp.) остаются одними из самых сложных для лечения патогенов.
Они известны как искусные мастера побега, и они, как известно, «делятся» своими инновациями устойчивости посредством горизонтального переноса генов.
Хотя будущее может показаться мрачным под растущей угрозой УПП, Дункан находит достаточно причин для оптимизма.
«Я думаю, что пандемия [COVID-19] показала, что мы можем ускорить открытие лекарств, если есть мотивация, так что это весьма обнадеживает», — говорит она.
Глобальные соглашения о совместном использовании выгод означают, что исследователи по всему миру могут более легко и справедливо получать доступ к данным и образцам. Такие соглашения включают в себя Нагойский протокол 2010 года, который закрепляет в законе совместное использование выгод от генетических ресурсов, и Соглашение ООН о биоразнообразии в открытом океане, которое требует от подписантов использовать биоразнообразие из открытого моря и делиться им устойчиво.
И устойчивость к противомикробным препаратам — не единственная проблема, которую решают с помощью лекарств, полученных из морских глубин и экстремальных сред.
Природный продукт, известный как салиносипорамид А, полученный из актиномицета Salinospora tropica, бактерии, обитающей в морских отложениях, становится потенциальным противораковым агентом.
Препарат, известный также как маризомиб, в настоящее время проходит клинические испытания при нескольких типах рака. Но путь от открытия до доставки лекарства долог. Салиносипорамид был впервые обнаружен в 2003 году, а через три года после этого начался первый этап клинических испытаний на людях, но препарат до сих пор не поступил на рынок.
Тем не менее, исследуется множество новых продуктов. Абиссомицины — коллекция природных продуктов, выделенных из актиномицета, обнаруженного в отложениях в Японском море, — проявляют многообещающую антибиотическую, противоопухолевую и противовирусную активность.
«Мы много говорим о борьбе за открытие лекарств, но это также довольно увлекательно», — говорит Дункан. «Открытие — это наша работа, и мало кто может сказать, что занимается этим».