Почти половина всех беременностей в мире является незапланированной, поэтому необходимость в эффективных и обратимых методах мужской контрацепции остаётся актуальной. Несмотря на десятилетия исследований, у мужчин всё ещё мало вариантов контроля рождаемости, в основном это презервативы или необратимые хирургические операции, блокирующие попадание сперматозоидов к яйцеклетке. Гормональные и негормональные схемы лечения, испытанные в прошлом для мужчин, ещё не вышли на рынок, отчасти из-за нежелательных побочных эффектов.
Прорыв в области мужской контрацепции
Учёные уже почти век знают, что метаболиты витамина А, поступающего с пищей, играют важную роль в производстве спермы. Опираясь на эти знания, группа исследователей создала новое соединение, которое специфически воздействует на этот путь. Этот подход открывает многообещающие перспективы для создания мужской противозачаточной таблетки, которая не влияет на гормоны.
Профессор Гунда Георг возглавила команду из Университета Миннесоты в сотрудничестве с исследователями из Колледжа врачей и хирургов при Колумбийском университете (профессор Дебра Вольгемут и доктор Санни Чанг) и Your Choice Therapeutics (доктор Надя Манноветц и мистер Акаш Бакши), которая разработала и протестировала соединение под названием YCT-529. Их результаты, опубликованные в журнале Communications Medicine из портфолио Nature, описывают, как YCT-529 блокирует белок под названием рецептор альфа ретиноевой кислоты, который помогает организму использовать метаболит витамина А — ретиноевую кислоту, для поддержки развития сперматозоидов.
Эксперименты на животных
Команда обнаружила, что в течение месяца после приёма YCT-529 самцы мышей становились временно бесплодными, поскольку переставали вырабатывать сперму, но в остальном были нормальными. Что особенно важно для возможного применения в качестве противозачаточного средства, мыши восстанавливали фертильность через несколько недель после прекращения лечения. У самцов обезьян препарат показал аналогичные эффекты: уровень сперматозоидов снизился вскоре после начала лечения, и животные не показали негативных последствий для здоровья, включая отсутствие изменений в поведении или уровне мужского полового гормона тестостерона. После прекращения лечения производство спермы вернулось к норме в течение нескольких месяцев.
Профессор Георг сказала: «Наше исследование описывает разработку YCT-529, высокоселективного блокатора рецептора альфа ретиноевой кислоты, что означает, что он блокирует только белок, связанный с выработкой спермы, что временно снижает количество сперматозоидов у самцов мышей и самцов обезьян». Она отметила, что препарат не влияет на гормоны, такие как тестостерон, что было основным препятствием в предыдущих попытках разработать противозачаточные средства для мужчин.
Этот успех представляет собой важный шаг вперёд в поиске надёжного и обратимого метода мужской контрацепции, который не влияет на уровень гормонов. Профессор Вольгемут, чья лаборатория изучала молекулярно-генетические механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты в производстве спермы более 20 лет, подчеркнула «важность фундаментальных исследований в выявлении мишеней для возможного фармакологического вмешательства и, в конечном итоге, клинического применения».
Исследование предполагает, что YCT-529 работает, блокируя определённый сигнал в организме, необходимый для производства спермы, в данном случае сигнал, связанный с витамином А, но не нарушая при этом другие функции организма. Препарат хорошо переносился, легко усваивался организмом и не имел вредных побочных эффектов, что делает его перспективным кандидатом для клинических испытаний на мужчинах.
Профессор Георг и её коллеги считают, что их результаты подтверждают, что рецептор альфа ретиноевой кислоты, белок, участвующий в производстве спермы, является важной мишенью для разработки стратегий мужской контрацепции. Они предположили, что YCT-529 может стать одним из первых пероральных негормональных контрацептивов, потенциально выполняя функцию «таблетки для мужчин».
Ссылка на статью в журнале:
Mannowetz N., Chung S.S.W., Maitra S., Noman M.A.A., Wong H.L., Cheryala N., Bakshi A., Wolgemuth D.J., Georg G.I. «Targeting the retinoid signaling pathway with YCT-529 for effective and reversible oral contraception in mice and primates». Communications Medicine, 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s43856-025-00752-7
Об авторах
Доктор Надя Манноветц — соучредитель YourChoice Therapeutics, Inc. и главный научный сотрудник (CSO). Она специалист по биологии спермы с обширным опытом в микроскопии, визуализации и патч-кламп сперматозоидов для изучения молекулярных механизмов, регулирующих подвижность сперматозоидов. В настоящее время она продвигает первую гормонально-свободную противозачаточную таблетку для мужчин и, благодаря своим навыкам, будет способствовать разработке новых противозачаточных средств и тем самым формировать будущее современного планирования семьи. Доктор Манноветц получила докторскую степень по биологии в Тюбингенском университете (Германия).
Доктор Санни С. В. Чанг — младший научный сотрудник-исследователь в Колледже врачей и хирургов при Колумбийском университете. Она возглавляла исследования, посвящённые развитию половых клеток и дифференцировке, используя нокаутные модели мышей с фенотипами бесплодия в лаборатории профессора Дебры Вольгемут. Доктор Чанг получила международное признание за свой опыт в морфологической оценке дефектов яичек у этих моделей. Вместе с профессором Вольгемут она внесла значительный вклад в характеристику и установление механизмов, лежащих в основе передачи сигналов ретиноевой кислоты альфа (RARα) во время сперматогенеза.
Доктор Сома Майтра получила степень бакалавра в Индии, а затем переехала в США, чтобы получить докторскую степень в Университете Канзаса, где она работала над синтезом натуральных продуктов. Она провела свои постдокторские исследования в лаборатории Георг в Университете Миннесоты, где внесла значительный вклад в открытие и синтез YCT-529. В 2021 году она присоединилась к группе медицинской химии в Biogen, где внесла свой вклад в несколько программ по разработке малых молекул для ЦНС. В настоящее время она работает в Vertex Pharmaceuticals в качестве старшего научного сотрудника.
Мд Абдулла Аль Номан получил докторскую степень в области медицинской химии в Университете Миннесоты, где он проводил докторские исследования под руководством доктора Гунды Георг, сосредоточившись на разработке негормональных мужских противозачаточных средств, нацеленных на рецептор альфа ретиноевой кислоты (RARα). В настоящее время он является постдокторантом в Стэнфордском университете, работая на стыке медицинской химии и химической биологии для продвижения малых молекул-терапевтических средств для онкологии, нейродегенерации, инфекционных заболеваний и редких заболеваний.
Доктор Вонг окончил Бруклинский колледж (Городской университет Нью-Йорка) с отличием по биологии и получил докторскую степень по биологии/иммунологии в Университете Кейс Вестерн Резерв и Кливлендской клинике. Он завершил постдокторскую стажировку в Институте молекулярной биологии Hoffmann-LaRoche/Roche в Натли, штат Нью-Джерси, где занимался изучением биологии цитокинов и открытием лекарств. Затем он покинул индустрию, чтобы провести 5 лет в Национальных институтах здравоохранения (NIH), изучая регуляцию макрофагами иммунного ответа. В настоящее время доктор Вонг является директором отдела фармакологии в Институте открытия и разработки лекарств Университета Миннесоты (ITDD), где он предоставляет экспертные знания в области открытия и разработки лекарств и внедряет трансляционные подходы в программы фундаментальных исследований как в университете, так и за его пределами.
Доктор Нарсимулу Чераяла — доцент-исследователь и старший главный учёный в отделе медицинской химии в Университете Миннесоты. Он имеет 20-летний опыт работы в области медицинской химии, его исследования охватывают противовирусные, противоопухолевые, противоэпилептические и негормональные противозачаточные средства для мужчин. Доктор Чераяла фокусируется на разработке малых молекул, которые решают сложные биологические проблемы и удовлетворяют неудовлетворённые клинические потребности.
Акаш Бакши — соучредитель YourChoice Therapeutics, Inc. и занимает должность главного исполнительного директора (CEO). Серийный биотех-предприниматель, он имеет опыт перевода академической науки в первоклассные лекарства, включая его предыдущую работу в качестве генерального директора ANA Therapeutics и главного операционного директора Neurobo Pharmaceuticals, где он руководил быстрой разработкой терапии COVID-19.
Доктор Дебра Дж. Вольгемут — заслуженный профессор генетики и развития в Колледже врачей и хирургов при Колумбийском университете. Она является международно признанным лидером в области генетического контроля развития половых клеток млекопитающих. Её лаборатория внесла значительный вклад в понимание роли митотического и мейотического контроля клеточного цикла, белков-бромодоменов, специфичных для зародышевой линии, и регуляции транскрипции через путь передачи сигналов ретиноевой кислоты во время сперматогенеза на мышиной модели.