Чередование гемиплегии детства (АГС) — тяжёлое заболевание
Младенцы, рождённые с чередованием гемиплегии детства (АГС), начинают испытывать ужасающие эпизоды паралича и судорог уже через несколько месяцев после рождения. Вскоре у них проявляются задержки в развитии и интеллектуальные нарушения. На сегодняшний день не существует ни лечения, ни эффективного способа борьбы с этим редким генетическим заболеванием. Однако новые исследования указывают на потенциальный путь к решению этой проблемы.
Исследователи из Института Броуда и Лаборатории Джексона использовали прайм-редактирование
Учёные из Института Броуда и Лаборатории Джексона применили прайм-редактирование — точную и универсальную форму генного редактирования, чтобы устранить первопричину АГС у мышей.
Команда разработала масштабируемый подход к созданию методов лечения с помощью прайм-редактирования, которые напрямую устраняют пять различных генетических мутаций, вызывающих АГС. У мышей, получивших лечение, было гораздо меньше и менее выраженные симптомы АГС, и они выживали более чем в два раза дольше, чем мыши, не получившие лечения.
Исследование опубликовано в журнале Cell
Это первый случай использования прайм-редактирования для лечения неврологического заболевания у животных, что даёт надежду на лечение людей с АГС и другими генетическими заболеваниями мозга.
Прайм-редактирование было разработано в 2019 году лабораторией Дэвида Лю, члена основного института Броуда и соавтора исследования. Технология уже успешно прошла клинические испытания для лечения другого редкого генетического заболевания.
Важность исследования
«Это исследование является важной вехой для прайм-редактирования и одним из самых захватывающих примеров терапевтического редактирования генов, полученных нашей командой», — сказал Лю, профессор Ричарда Меркина и директор Института Меркина трансформативных технологий в здравоохранении в Институте Броуда. «Оно открывает дверь для исправления основных генетических причин многих неврологических расстройств, которые долгое время считались неизлечимыми».
Влияние на неврологические заболевания
«Способность точно редактировать ДНК непосредственно в мозге имеет важное значение для неврологических заболеваний», — сказала Кэтлин Лутц, вице-президент Центра трансляционных исследований редких заболеваний в Лаборатории Джексона и соавтор исследования. «Такой уровень эффективности редактирования в мозге действительно впечатляет».
Сотрудничество с некоммерческими организациями
Партнёром команды по работе с пациентами является организация RARE Hope (ранее Hope for Annabel), некоммерческая организация, ориентированная на ускорение исследований АГС и разработку масштабируемых, ориентированных на пациента исследовательских платформ для пользы всего сообщества редких заболеваний. RARE Hope инициировала сотрудничество и активно участвовала в проекте на протяжении всего его осуществления.
Возможность применения подхода для лечения других редких генетических заболеваний
«Это исследование — победа не только для нашего сообщества, но и для всех редких неврологических заболеваний, и прорывной момент в расширении доступа к более широкой когорте потенциальных пациентов», — сказала Нина Фрост, основатель и президент RARE Hope, соавтор исследования и мать девочки с АГС.
Большинство случаев АГС вызваны одной из четырёх мутаций в гене ATP1A3, который необходим для функционирования клеток мозга. В новой работе команда Лю поставила перед собой задачу одновременно разработать методы лечения с помощью прайм-редактирования, которые могли бы исправить пять мутаций ATP1A3, включая четыре наиболее распространённые.
Большинство других методов лечения с помощью генного редактирования, таких как тот, который недавно использовался для лечения ребёнка К. Дж. Малдуна, предназначены для исправления одной мутации за раз. Учёные работали над исправлением всех пяти мутаций, оптимизируя эксперименты, экономя ресурсы и тестируя надёжность лежащей в основе науки.
«Мы разработали надёжную систему для исправления множественных мутаций параллельно», — сказал Александр Соуза, научный сотрудник лаборатории Лю и один из трёх соавторов-первых авторов вместе с Холтом Сакаи из лаборатории Лю и Маркусом Терреем из Лаборатории Джексона. «Эта работа была направлена на создание плана, который можно было бы быстро применить и к другим редким заболеваниям».
Исследователи сначала протестировали свои стратегии на культивируемых клетках пациентов с АГС. Они продемонстрировали, что могут правильно исправить мутации АГС в до 90% обработанных клеток с минимальными изменениями в других участках ДНК.
Затем группа учёных из Лаборатории Джексона проверила свои методы лечения на двух моделях мышей с АГС, которые несут мутации Atp1a3, аналогичные тем, что наблюдаются у пациентов с АГС. Без лечения у мышей развивались судороги, проблемы с движением и они преждевременно умирали. Когда учёные ввели свою систему редактирования в мозг животных, их симптомы исчезли или были существенно уменьшены.
Леченные мыши выживали более чем в два раза дольше, чем не получавшие лечения животные. Более того, функция их белка Atp1a3 в мозге была восстановлена, а их двигательные и когнитивные нарушения были ослаблены.
Учёные доставляли прайм-редакторов в клетки мышей с помощью клинически проверенных вирусов, называемых AAVs, которые уже используются в одобренных FDA генной терапии, нацеленных на клетки мозга.
«Результаты действительно превзошли наши ожидания», — сказал Сакаи. «Было невероятно волнительно увидеть эти данные».
Команда также протестировала традиционную генную терапию, которая доставляла дополнительную, здоровую копию гена ATP1A3 в клетки, и обнаружила, что симптомы у животных не улучшились. Это подчёркивает уникальное преимущество использования генного редактирования для непосредственного исправления мутации, которая приводит к нарушению работы, вызывающего заболевание белка, говорят исследователи.
«До этого исследования мы даже не знали, сможем ли мы вмешаться в АГС после рождения у животного», — сказал Соуза. «Теперь мы знаем, что это возможно».
Поскольку для лечения требовалась прямая инъекция в мозг вскоре после рождения, команда сейчас изучает менее инвазивные методы доставки и возможность эффективного лечения в более позднем возрасте.
Помимо АГС, команда рассматривает свой подход как шаблон для борьбы с другими редкими генетическими заболеваниями, особенно теми, которые поражают мозг. Благодаря способности быстро разрабатывать и тестировать несколько методов лечения с помощью генного редактирования одновременно, они надеются привнести такую же точность и скорость во многие другие заболевания.
«Это мощное доказательство концепции», — сказал Сакаи. «Оно показывает, что мы можем использовать прайм-редактирование для лечения генетических заболеваний мозга, и закладывает основу для применения этого подхода в клинике».
Другие новости по теме
- Муравьи опередили нас: медицина, земледелие и инженерия
- Прорыв в производстве овсяного масла открывает новые горизонты для отрасли
- Как клетки восстанавливают токсичные повреждения ДНК, связанные с раком и преждевременным старением
- Когда растения атакуют сами себя: сбои в белках вызывают аутоиммунные реакции
- Река Колорадо официально загрязнена инвазивными моллюсками-дрейссенами: сможет ли штат остановить их распространение?
- План отстрела 450 000 сов под угрозой
- Мухи предпочитают прохладу: исследование раскрывает эволюционные сдвиги в предпочтениях температуры у личинок дрозофил
- Исследователи используют искусственный интеллект для изучения времени пения лесных птиц
- Как искусственный интеллект может улучшить раннее обнаружение новых вирусов
- Почему этим летом светлячков так много повсюду