Когда стресс окружающей среды вредит ДНК, это может запустить каскад сбоев, связанных с заболеваниями сердца, нейродегенерацией и хроническим воспалением. Новое химическое средство, разработанное в Калифорнийском университете в Риверсайде, прерывает этот процесс, помогая сохранить ДНК до того, как повреждения приведут к болезни.
Исследование, опубликованное в журнале Angewandte Chemie International Edition, было сосредоточено на митохондриальной ДНК, которая отличается от ДНК, находящейся в ядре клетки. Хотя ядерная ДНК содержит большую часть генетического кода, митохондрии несут свои собственные меньшие геномы, которые необходимы для клеточных функций, включая производство энергии.
Митохондриальная ДНК (мтДНК) существует во множестве копий в каждой клетке, но при повреждении эти копии часто деградируют, а не восстанавливаются. Если этот процесс не контролировать, деградация может нарушить работу тканей и вызвать воспаление.
Учёные разработали химический зонд, который связывается с повреждёнными участками в митохондриальной ДНК и блокирует ферментативные процессы, приводящие к её деградации. Этот подход не столько восстанавливает повреждения, сколько уменьшает потерю мтДНК.
«Существуют уже пути в клетках, которые пытаются восстановить повреждения», — сказала Линлинь Чжао, доцент кафедры химии Калифорнийского университета в Риверсайде, которая возглавляла проект. «Но деградация происходит чаще, чем восстановление, из-за избыточности молекул мтДНК в митохондриях. Наша стратегия — остановить потерю до того, как она станет проблемой».
Новая молекула включает два ключевых компонента: один, который распознаёт и присоединяется к повреждённой ДНК, и другой, который обеспечивает её доставку именно в митохондрии, не затрагивая ядерную ДНК.
«Я разработала молекулу, объединив свой опыт в химическом синтезе и обширный опыт лаборатории Чжао в области репарации ДНК и митохондрий», — сказала Аналь Яна, научный сотрудник лаборатории Чжао и ведущий автор исследования.
В лабораторных тестах, а также в исследованиях с использованием живых клеток зонд значительно снизил потерю мтДНК после лабораторного повреждения, имитируя воздействие токсичных химических веществ, таких как нитрозамины, которые являются распространёнными загрязнителями окружающей среды, обнаруженными в обработанных пищевых продуктах, воде и сигаретном дыме.
В клетках, обработанных молекулой-зондом, уровни мтДНК оставались выше, что может иметь решающее значение для поддержания производства энергии в уязвимых тканях, таких как сердце и мозг.
Потеря митохондриальной ДНК всё чаще связывается с рядом заболеваний, от синдромов множественного органного митохондриального истощения до хронических воспалительных состояний, таких как диабет, болезнь Альцгеймера, артрит и воспалительные заболевания кишечника. Когда фрагменты мтДНК выходят из митохондрий в остальную часть клетки, они могут действовать как сигналы бедствия, активирующие иммунные реакции.
«Если мы сможем сохранить ДНК внутри митохондрий, мы сможем предотвратить те сигналы, которые вызывают воспаление», — сказала Чжао.
Важно отметить, что исследователи обнаружили: защищённая ДНК оставалась функциональной, несмотря на химическую маркировку. «Мы думали, что добавление объёмного химического вещества может помешать правильной работе ДНК», — сказала Чжао. «Но, к нашему удивлению, она всё ещё могла поддерживать транскрипцию — процесс, который клетки используют для превращения ДНК в РНК, а затем в белки. Это открывает двери для терапевтических применений».
Проект основан на более чем двухлетних исследованиях клеточных механизмов, управляющих обработкой мтДНК. Хотя для изучения клинического потенциала необходимы дополнительные исследования, новая молекула представляет собой сдвиг парадигмы.
«Это химический подход к профилактике, а не только к ремонту», — сказала Чжао. «Это новый способ мышления о том, как защитить геном в условиях стресса».
Предоставлено:
[University of California — Riverside](https://phys.org/partners/university-of-california—riverside/)