Исследовательская группа обнаружила электрохимический метод, который позволяет высокоселективно вставлять один атом углерода в пара-положение полизамещённых пирролов. Их подход имеет важное применение в синтетической органической химии, особенно в фармацевтике.
Их работа опубликована в Journal of the American Chemical Society 14 июля.
«Мы поставили перед собой задачу решить давнюю проблему достижения введения одного атома углерода в ароматические кольца с точным позиционным контролем», — сказал Махито Атобе, профессор инженерного факультета Yokohama National University.
Превращения, модифицирующие ароматические кольца, занимают центральное место в фармацевтике и синтезе материалов. Однако введение одного атома углерода в определённое положение, особенно в пара-положение, оставалось крайне редким. Пара-положение описывает расположение заместителей — тех атомов, которые заменяют атом водорода в молекуле. В подходе с введением одного атома углерода исследователи добавляют один атом углерода в углеродный каркас молекулы. Это удлиняет углеродную цепь или расширяет кольцо на одну углеродную единицу.
«Наша цель состояла в том, чтобы разработать новый, управляемый электрохимически метод, который позволил бы осуществить это превращение селективно и эффективно, одновременно получая представление о том, как электронная структура субстрата контролирует положение вставки», — сказал Атобе.
Это исследование представляет новую концепцию химии введения одного атома углерода и расширяет набор инструментов исследователя для синтеза полизамещённых (гетеро)ароматических соединений. Полизамещённые пирролы — это органические соединения, которые имеют пиррольное кольцо, к которому присоединены множественные заместители. Эти соединения играют решающую роль в различных областях, таких как природные продукты, фармацевтика и функциональные материалы. Они представляют особый интерес для фармацевтики, где они являются основой для многих одобренных лекарств.
«Мы обнаружили электрохимический метод, который позволяет высокоселективно вставлять один атом углерода в пара-положение полизамещённых пирролов — беспрецедентное превращение», — сказал Наоки Шида, доцент инженерного факультета Yokohama National University.
Эта реакция осуществляется с помощью дистонических радикальных катионных промежуточных продуктов и регулируется электронными свойствами азотсодержащих защитных групп.
«Наши выводы определяют новую стратегию для сайт-специфического молекулярного редактирования ароматических колец, расширяя инструментарий синтетической органической химии», — сказал Шида.
Команда продемонстрировала реакцию электрохимического расширения кольца, используя α-H диазоэфиры в качестве эквивалента карбинил-аниона. Этот подход позволил эффективно ввести один атом углерода в ряд полизамещённых пирролов, получив структурно разнообразные производные пиридина. Они контролировали положение вставки с помощью электронного возмущения защитной группой N (PG) и достигли беспрецедентной пара-селективной вставки, введя защитную группу, отводящую электроны, в производные пиррола.
Команда использовала спектроскопию in situ и теоретические расчёты для обоснования механизма реакции с участием дистонических радикальных катионных промежуточных продуктов. Спектроскопия и расчёты показывают, что задействованы дистонические радикальные катионные промежуточные продукты, которые облегчают миграцию атома углерода по ароматическому кольцу и позволяют вставлять его в разные положения.
Одобренные лекарства, такие как нетупитант, эзомепразол, пиридоксин и опикапон, содержат бензольные и пиридиновые кольца с более чем тремя заместителями. Эти препараты являются важными лекарствами для решения широкого спектра проблем со здоровьем, таких как болезнь Паркинсона, язва желудка или контроль тошноты, вызванной химиотерапией.
Для синтеза этих соединений исследователи использовали несколько методов, таких как реакции сочетания, функционализацию углерод-водород и реакции циклизации. Введение одного атома углерода — ещё один подход, который учёные использовали для модификации полизамещённых (гетеро)ароматических соединений. Подход с введением одного атома углерода значительно изменяет структуру исходных скелетов. Но до настоящего времени контроль положения вставки был серьёзной проблемой для исследователей. Новый электрохимический метод команды вводит новую концепцию для химии введения одного атома углерода.
В будущем следующим шагом команды является расширение применения этой реакции на более широкий спектр гетероароматических соединений и сложных молекул, включая фармацевтические промежуточные продукты.
«Мы также стремимся интегрировать эту методологию в системы проточного электролиза для повышения масштабируемости и эффективности. В конечном счёте наша цель — создать общую платформу для точного молекулярного редактирования ароматических каркасов с использованием электричества в качестве чистой и контролируемой движущей силы», — сказал Атобе.
В исследовательскую группу входят Тацуя Моримото, Су-Ги Чонг и Азуса Кикучи из Yokohama National University, Япония; Ёсио Нисимото из Kyoto University, Япония; Таку Судзуки-Осборн из Университета Бата, Великобритания; Казухиро Окамото из Университета Тоямы, Япония; Томоки Ёнэда из Международного университета здоровья и благосостояния, Япония; и Дайсуке Ёкогава из Университета Токио, Япония.
Предоставлено Yokohama National University.