Открытие механизмов регуляции de novo генов
Почти десятилетие учёные исследовали новые гены у плодовых мушек и наконец выяснили, как регулируется их экспрессия.
Большинство генов древние и общие для разных видов. Но существует небольшое подмножество генов-новичков, которые спонтанно возникают из участков ДНК, которые раньше вообще ничего не кодировали.
В совместных исследованиях, опубликованных в журналах Nature Ecology & Evolution и PNAS, команда показала, как факторы транскрипции и геномные соседи включают эти гены и интегрируют их в клеточные сети — первые исследования, идентифицировавшие эти главные регуляторы.
Вместе эти данные проливают свет на то, как новые гены становятся функциональными, что имеет большое значение для понимания эволюционной биологии и регуляции генов, а также заболеваний, возникающих из-за их дисфункции.
«Чем больше мы знаем о регуляции de novo, тем больше информации у нас есть о самой экспрессии и регуляции генов», — говорит Ли Чжао, руководитель Лаборатории эволюционной генетики и геномики в Рокфеллеровском университете.
«Это важно не только для эволюционной биологии, но и для изучения таких заболеваний, как рак, которые связаны с быстрой генетической дисрегуляцией».
Исследования de novo генов
Когда Чжао основала свою лабораторию восемь лет назад, существование de novo генов было обнаружено только недавно. По мере того как Чжао начала идентифицировать сотни этих загадочных генов, Торстен Вайзель, лауреат Нобелевской премии 1981 года и почётный президент Рокфеллеровского университета, проявил личный интерес к её работе. За обедом Вайзель спросил её, как регулируются de novo гены, которые она обнаруживает.
«Я была поражена, — вспоминает Чжао. — Мы ничего об этом не знали — это был вопрос, заданный во время непринуждённой беседы, о котором я даже не думала. Я сказала ему, что мы пока не можем ответить на этот вопрос и не знаем, когда сможем».
Но зерно было посеяно. И по мере того как Чжао продолжала каталогизировать de novo гены, она начала исследовать возможность выяснить, как они экспрессируются. Технологии совершенствовались, и новые вычислительные методы позволили её команде определить, какие факторы транскрипции регулируют конкретные гены.
Лаборатория Чжао также в итоге разработала методы применения секвенирования отдельных клеток для изучения семенников Drosophila, где экспрессируются многие de novo гены.
«Наконец у нас появились генетические и вычислительные основы, чтобы ответить на вопрос, который мне задали много лет назад».
В статье, опубликованной в журнале Nature Ecology & Evolution, команда сосредоточилась на том, как факторы транскрипции регулируют de novo гены, и обнаружила три фактора, которые действуют как главные регуляторы. Проанализировав экспрессию генов в сотнях тысяч клеток, они обнаружили, что только около 10% факторов транскрипции ответственны за контроль большинства de novo генов.
Затем Чжао и её коллеги создали мух с разным количеством копий этих факторов и провели секвенирование РНК, чтобы наблюдать за эффектами. Конечно же, вариации вызвали чёткие, часто линейные сдвиги в экспрессии de novo генов, подтвердив их роль в качестве ключевых регуляторов.
В статье, опубликованной в PNAS, исследователи обратили внимание на геномные окрестности de novo генов. Они исследовали, регулируются ли эти молодые гены совместно с близлежащими генами, которые более эволюционно устоялись. Анализируя паттерны экспрессии генов и данные о доступности хроматина, они обнаружили, что de novo гены часто имеют общие регуляторные элементы с соседними генами, что предполагает механизм совместной регуляции.
«Статьи тесно связаны, — говорит Чжао. — В одной говорится о том, как клеточная среда регулирует новые гены. Другая задаёт вопрос, как гены работают вместе, чтобы регулировать друг друга».
Помимо объяснения механизмов регуляции de novo генов, результаты могут пролить свет на то, как эти гены образуются.
«Мы не можем с уверенностью сказать, что эти факторы транскрипции стали причиной возникновения de novo генов, — говорит Чжао. — Но мы увидели, что манипуляции с факторами транскрипции могут вызвать значительные изменения».
По мере того как лаборатория продолжает изучать роль, которую факторы транскрипции играют в регуляции de novo генов, эта связь может стать более понятной.
Чжао также ожидает, что изучение de novo генов позволит получить более широкое представление об эволюции геннных сетей и о том, что происходит, когда они нарушаются. Изучение рака и других заболеваний, связанных с относительно быстрой дисрегуляцией генов, может выиграть от работы, объясняющей, как возникают и регулируются эволюционно молодые гены. А благодаря их более короткой эволюционной истории и более простой регуляции de novo гены могут стать доступным окном в более сложный вопрос о том, как работает остальной геном.
«Экспрессия и регуляция сложнее, чем мы думаем, — говорит Чжао. — De novo гены могут стать упрощённой моделью, которая поможет нам лучше понять экспрессию генов и эволюцию».
Источник: Университет Рокфеллера.