Группа исследователей разработала метод, который может изменить сферу проектирования белков. Новый подход, получивший название AI-informed Constraints for protein Engineering (AiCE), позволяет быстро и эффективно эволюционировать белки за счёт интеграции структурных и эволюционных ограничений в общую модель обратного фолдинга — без необходимости обучения специализированных моделей искусственного интеллекта (ИИ).
Исследование опубликовано в журнале Cell
Исследование, [опубликованное](https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00680-4) в журнале Cell 7 июля, решает многие проблемы, связанные с традиционными методами проектирования белков. Работой руководила профессор Гао Цайся из Института генетики и биологии развития (IGDB) Китайской академии наук.
Проблема и решение
Идеальная стратегия проектирования белков должна обеспечивать оптимальную производительность с минимальными усилиями. Однако существующие подходы часто ограничены с точки зрения стоимости, эффективности и масштабируемости. Современные методы проектирования белков на основе ИИ часто требуют значительных вычислительных ресурсов, что подчёркивает необходимость более доступных и удобных альтернатив, сохраняющих прогностическую точность и обеспечивающих более широкое внедрение в исследовательском сообществе.
В рамках исследования учёные сначала разработали модуль AiCE_single, предназначенный для прогнозирования высокоадаптивных (HF) замен отдельных аминокислот. Он повышает точность прогнозирования за счёт обширного отбора моделей обратного фолдинга — моделей ИИ, которые генерируют совместимые аминокислотные последовательности на основе трёхмерных структур белков — с учётом структурных ограничений.
Результаты
Сравнение с 60 наборами данных глубокого мутационного сканирования (DMS) показало, что AiCE_single превосходит другие методы на основе ИИ на 36–90%. Эффективность для сложных белков и комплексов белок-нуклеиновая кислота также была подтверждена. Примечательно, что учёт только структурных ограничений позволил повысить точность на 37%.
Для решения проблемы негативных эпистатических взаимодействий при комбинаторных мутациях исследователи разработали модуль AiCE_multi, который интегрирует ограничения эволюционных связей. Это позволяет точно прогнозировать множественные высокоадаптивные мутации с минимальными вычислительными затратами, расширяя универсальность и практическую полезность инструмента.
Используя фреймворк AiCE, учёные успешно модифицировали восемь белков с различными структурами и функциями, включая деаминазы, последовательности ядерной локализации, нуклеазы и обратные транскриптазы. Эти сконструированные белки позволили создать несколько редакторов оснований нового поколения для применения в точной медицине и молекулярном селекционировании. Среди них:
* enABE8e — цитозиновый редактор оснований с окном редактирования примерно на 50% уже;
* enSdd6-CBE — аденозиновый редактор оснований с повышением точности в 1,3 раза;
* enDdd1-DdCBE — митохондриальный редактор оснований с увеличением активности в 13 раз.
Заключение
AiCE представляет собой простую, эффективную и широко применимую стратегию [проектирования белков](https://phys.org/tags/protein+engineering/). Разблокируя потенциал существующих моделей ИИ, он открывает новое многообещающее направление для этой области и повышает интерпретируемость перепроектирования белков на основе ИИ.
Предоставлено Китайской академией наук