Недавние исследования белка MCL-1, ключевого элемента, который является привлекательной мишенью для разработки противоопухолевых препаратов, помогают объяснить, почему некоторые перспективные методы лечения рака вызывают серьёзные побочные эффекты. Они также предлагают план разработки более безопасных и целенаправленных терапий.
Открытие, проведённое под руководством WEHI и опубликованное в журнале Science, раскрывает новую критическую роль белка MCL-1. Выяснилось, что он не только предотвращает гибель клеток, но и обеспечивает клетки энергией, необходимой для их функционирования. Статья называется «Относительная важность антиапоптотических и не связанных с апоптозом функций MCL-1 in vivo».
Результаты меняют наше понимание того, как клетки выживают и развиваются, что имеет значение как для лечения рака, так и для биологии развития.
Первый автор доктор Керстин Бринкманн отметила, что, хотя предыдущие исследования в клеточных культурах намекали на метаболическую роль MCL-1 в обеспечении клеток энергией, оставалось неясным, имеет ли это значение для живых организмов.
«Это первый раз, когда метаболическая функция MCL-1 была показана как критически важная для живого организма», — сказала исследователь из WEHI доктор Бринкманн. «Это фундаментальный сдвиг в нашем понимании функций этого белка».
«Результаты открывают совершенно новый способ мышления о пересечении запрограммированной гибели клеток и метаболизма — то, о чём размышляли годами, но никогда не показывали у живого организма до сих пор».
Исследование усиливает потенциал MCL-1 как мишени для противоопухолевых препаратов, которые в настоящее время являются предметом клинических испытаний по всему миру.
Хотя разработанные на сегодняшний день лекарственные соединения, нацеленные на MCL-1, считаются чрезвычайно эффективными в борьбе с раком, они, к сожалению, также вызывали значительные побочные эффекты на ранних клинических испытаниях, особенно в сердце.
Соавтор исследования профессор Андреас Штрассер сказал, что полученные результаты могут помочь решить проблемы безопасности препаратов, нацеленных на MCL-1, которые препятствовали внедрению этих перспективных методов лечения.
«Если мы сможем направить ингибиторы MCL-1 преимущественно на опухолевые клетки и вдали от клеток сердца и других здоровых тканей, мы сможем избирательно уничтожать раковые клетки, сохраняя здоровые ткани», — сказал профессор Штрассер, руководитель лаборатории WEHI.
Исследование также закладывает основу для разработки более эффективных комбинированных терапий. Понимая различные пути, на которые влияет белок, исследователи могут разработать более разумные стратегии дозирования и сочетать ингибиторы MCL-1 с другими методами лечения для снижения токсичности.
«Эта работа иллюстрирует силу науки открытий», — сказал соавтор исследования профессор Марко Херольд, генеральный директор Института исследований рака Оливии Ньютон-Джон (ONJCRI). «Сложные доклинические модели, которые мы разработали, позволяют нам исследовать точную функцию MCL-1 и решать фундаментальные биологические вопросы, имеющие прямое отношение к заболеваниям человека».
Роль MCL-1 в производстве энергии может помочь объяснить смертельные метаболические заболевания у младенцев, такие как митохондриальные расстройства. Эти редкие заболевания, часто вызванные мутациями в генах, которые мешают клеткам вырабатывать достаточно энергии, могут быть смертельными в раннем возрасте.
Исследование предполагает, что MCL-1 может играть ранее нераспознанную роль в этих заболеваниях, предлагая потенциальную новую мишень для будущих терапий.
Другим ключевым результатом исследования является создание системы, которая позволяет исследователям сравнивать функции белков, способствующих выживанию, таких как MCL-1, BCL-XL и BCL-2.
Эти новые инструменты помогут определить, какие роли являются общими, а какие — уникальными, что может стать основой для разработки лекарств по нескольким мишеням.
Проект стал возможен благодаря коллаборативной исследовательской среде WEHI, объединившей экспертов в области биологии рака, метаболизма, биологии развития и генного редактирования.
Ключевые роли в исследовании сыграли соавторы-профессора Херольд (из ONJCRI), доцент Тим Томас и профессор Энн Восс.
«Подобные открытия происходят только тогда, когда у вас есть правильное сочетание людей и опыта», — сказал профессор Штрассер. «Это мощный пример того, как фундаментальная наука движет будущие медицинские прорывы. Это произошло из простого биологического вопроса, а не из проекта по разработке лекарств. Это показывает, почему нам нужно поддерживать науку, движимую любопытством. Именно оттуда приходят большие идеи».
Предоставлено Walter and Eliza Hall Institute.