Исследователи из Национального университета Сингапура (NUS) разгадали тайну, которая оставалась нерешённой на протяжении 60 лет, в области биологии бактериальных клеточных оболочек. Они определили основную функцию важного белкового комплекса, ответственного за поддержание стабильности внешней мембраны (ВМ).
Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Бактериальные инфекции представляют серьёзную проблему для здравоохранения во всём мире, особенно учитывая рост устойчивости к противомикробным препаратам (УПП) среди патогенных видов. Грамотрицательные бактерии, в частности, обладают дополнительным липидным бислоем — внешней мембраной, которая непроницаема для многих антибиотиков, что ограничивает возможности лечения.
В течение последних 30 лет были приложены значительные усилия для изучения и понимания того, как строится и поддерживается внешняя мембрана бактерий. Предполагалось, что такие знания будут способствовать разработке новых антибиотиков, нацеленных на ВМ. И действительно, недавно были обнаружены несколько перспективных соединений как новые классы антибиотиков, нацеленных на некоторые хорошо изученные системы, участвующие в сборке ВМ.
Белковый комплекс Tol-Pal у грамотрицательных бактерий был открыт в 1960-х годах и с тех пор известен как важный для целостности ВМ, а позже ему также приписали роль в делении клеток.
В 2017 году учёные из исследовательской группы доцента Чн Шу Син в Департаменте химии NUS и Сингапурского центра инженерных наук в области окружающей среды (SCELSE-NUS) продемонстрировали, используя сложные липидные профили и транспортные анализы, что комплекс Tol-Pal играет роль в поддержании липидного гомеостаза ВМ — баланса липидного состава — путём перемещения избыточных липидов обратно в цитоплазматическую мембрану.
Эта работа впервые дала логическое объяснение тому, как отсутствие комплекса Tol-Pal приводит к дефектам ВМ. Однако уверенное определение окончательной биологической функции всё ещё было неуловимым, поскольку мутанты Tol-Pal проявляли разнообразные фенотипы, которые также могли быть связаны с дефектами деления клеток.
Прорыв 2025 года
Команда под руководством доцента Чн совершила значительный прорыв и окончательно определила основную функцию комплекса Tol-Pal в липидном гомеостазе ВМ.
Используя элегантный генетический подход, команда разработала вариант комплекса Tol-Pal, который был перенаправлен в сторону от места деления клеток (где бактериальная клетка сужается и в конечном итоге разделяется на дочерние клетки) и, таким образом, не мог выполнять связанные с этим роли. Поразительно, но этот вариант Tol-Pal был полностью способен поддерживать липидный гомеостаз ВМ, а значит, стабильность ВМ и барьерную функцию.
Доктор Тан Ви Бун, старший научный сотрудник группы Чн и первый автор исследования, сказал: «Мы однозначно установили истинную физиологическую функцию комплекса Tol-Pal более чем через 60 лет после его первого открытия».
Это новое знание о комплексе Tol-Pal закладывает основу для разработки будущих лекарств, нацеленных на липидный гомеостаз ВМ, чтобы нарушить барьер ВМ и/или убить бактерии.
«Этот прорыв знаменует собой важный концептуальный сдвиг в нашем общем понимании сборки внешней мембраны бактерий и транспорта липидов, и является свидетельством наших последовательных усилий по выяснению фундаментальных механизмов живой клетки», — добавил профессор Чн.
Предоставлено Национальным университетом Сингапура.