Группа под руководством университета Калифорнии в Риверсайде добилась прогресса в фундаментальном понимании Plasmodium falciparum — паразита, ответственного за самую смертоносную форму малярии у человека, что может сделать возможными новые, целенаправленные противомалярийные методы лечения.
Под руководством Карин Ле Рош, профессора молекулярной, клеточной и системной биологии, команда выявила два ключевых белка внутри «апикопласта» — уникальной органеллы, специфичной для паразита и обнаруженной в P. falciparum, которые контролируют экспрессию генов. Эти белки принадлежат к семейству RAP (RNA-binding domain Abundant in Apicomplexans). Белков RAP у паразитов гораздо больше, чем у человека, и они играют решающую роль в регуляции молекул РНК и их трансляции в белки внутри органелл паразита.
Используя передовые генетические инструменты, команда создала штаммы P. falciparum с нокаутом для избирательной деактивации двух белков RAP, PfRAP03 и PfRAP08. Выяснилось, что потеря любого из этих белков приводит к гибели паразита, что подтверждает их важную роль.
Исследователи также обнаружили, что PfRAP03 и PfRAP08 специфически связываются с молекулами рибосомальной РНК (рРНК) и транспортной РНК (тРНК) соответственно. Эти некодирующие РНК имеют фундаментальное значение для синтеза белка в апикопласте.
«Это первый случай, когда кто-то показал, как белки RAP в апикопласте напрямую взаимодействуют с рРНК и тРНК», — сказала Ле Рош, возглавляющая Центр исследований векторов инфекционных заболеваний UCR. «Теперь мы показали, как эти белки механически регулируют трансляцию в органелле, которая совершенно чужда человеческому телу».
Ле Рош объяснила, что у человека шесть белков RAP, а у паразитов вроде Plasmodium — более 20. «Эта эволюционная экспансия предполагает, что белки RAP могут выполнять специфические для паразита функции, что делает их интересными мишенями для лекарств», — сказала она.
Исследование, опубликованное в Cell Reports, основано на предыдущих исследованиях команды по белкам RAP в митохондриях паразита и представляет собой первый подробный механистический анализ их функции в апикопласте.
В отличие от любых структур, обнаруженных в клетках человека, апикопласт уникален для апикомплексных паразитов — большой группы одноклеточных организмов, включающей Plasmodium, Toxoplasma gondii и Babesia. Эта уникальность делает его идеальной мишенью для терапии, которая может уничтожить паразита, не нанося вреда человеку-хозяину.
«Хотя основное внимание в нашей статье уделяется малярии, последствия распространяются на другие апикомплексные заболевания, такие как токсоплазмоз, представляющий опасность, особенно для беременных женщин, и бабезиоз — растущая угроза, передаваемая клещами в Соединённых Штатах», — сказала Ле Рош. «Эта работа обнажает уязвимости целого класса паразитов, раскрывая молекулярный механизм, на который эти паразиты полагаются. Если мы сможем разобрать его, мы сможем остановить эти болезни до того, как они укоренятся».
Хотя в настоящее время никакие лекарства не нацелены на белки RAP, лаборатория Ле Рош работает над решением трёхмерной структуры этих комплексов РНК-белок, что является решающим шагом к разработке лекарств на основе структуры.
«Наше исследование — это шаг к будущим терапевтическим стратегиям», — сказала Ле Рош. «Нацеливаясь на важные, специфичные для паразита белки, у которых нет человеческих аналогов, мы можем разработать лекарства, которые будут одновременно эффективными и иметь минимальные побочные эффекты».
В исследовании приняли участие первый автор Томас Холлин, Зейнаб Шахин, Стивен Абель, Тодд Ленц, Жак Прудхомм, Кейтлин Мари Ибанес и Анахита С. Аббасзаде из UCR; Чарльз Бэнкс и Лоуренс Флоренс из Института медицинских исследований Стоуэрса, Канзас-Сити, штат Миссури; а также Чарисс Флерида А. Пасахе и Жаккин К. Найлз из Массачусетского технологического института, Кембридж, Массачусетс.
Предоставлено Университетом Калифорнии в Риверсайде.