Рак простаты — одно из самых распространённых злокачественных новообразований у мужчин во всём мире. Гормональная терапия, направленная на ось андроген — рецептор андрогена, значительно замедляет прогрессирование заболевания. Однако устойчивость к лекарствам остаётся неизбежной, и требуются новые терапевтические мишени и стратегии для преодоления устойчивости к ингибиторам пути андрогенового рецептора (ARPI).
В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, команда доктора Ли Чжэньфэя из Центра молекулярных клеточных наук (Шанхайский институт биохимии и клеточной биологии) Китайской академии наук (CAS), команда доктора Ху Юйхуна, команда Лю Цзя из Шанхайского института лекарственных средств CAS и команда доктора Жэнь Руобин из Фуданьского университета разработали новый ингибитор 3βHSD1 — HEAL-116, который обладает превосходной ферментативной активностью и благоприятными фармакокинетическими свойствами, обеспечивая новую стратегию лечения рака простаты и преодоления устойчивости ко второму поколению ARPI.
Предыдущие исследования
В предыдущих исследованиях команда доктора Ли определила метаболический фермент 3βHSD1 как ключевой фактор прогрессирования рака простаты, который регулирует метаболизм андрогена, прогестерона и абиратерона, опосредуя устойчивость к ARPI. Также был идентифицирован биоханин А (BCA) как мощный ингибитор 3βHSD1 для подавления развития рака простаты в клеточных линиях, на мышиных моделях и даже у пациентов. Однако низкая пероральная биодоступность BCA препятствовала его клиническому применению.
Разработка HEAL-116
В этом исследовании учёные создали высокоточную структурную модель 3βHSD1, объединив прогнозы структуры белка AlphaFold2, молекулярное моделирование динамики, квантово-химические расчёты и другие методы, и выявили его уникальный каталитический механизм и характеристики связывания субстрата.
Благодаря систематической оптимизации молекулярной геометрии и распределения заряда BCA исследователи разработали HEAL-116 — высокоспецифический ингибитор с повышенной аффинностью связывания и улучшенной пероральной биодоступностью за счёт модификаций гидрофильных групп.
Эксперименты in vivo и in vitro показали, что HEAL-116 мощно подавляет активность 3βHSD1 и ингибирует рост ксенотрансплантатов рака простаты при использовании отдельно или в сочетании с ARPI. Специфичность HEAL-116 была также оценена, показав отсутствие значительного влияния на транскриптом и киному.
Это исследование подтверждает стратегию рационального проектирования лекарств с помощью искусственного интеллекта. Оно обеспечивает новую стратегию преодоления лекарственной устойчивости при раке простаты и способствует клиническому применению терапии, нацеленной на 3βHSD1.
Предоставлено Китайской академией наук.