Новое исследование описывает разработку системы на основе наночастиц, которая доставляет концентрированную химиотерапию непосредственно в раковые клетки, минуя здоровые. Это может позволить врачам назначать более высокие и эффективные дозы противоопухолевых препаратов, избегая при этом некоторых известных токсических побочных эффектов.
Исследование
Исследование под названием «Обеспечение специфической для опухоли доставки лекарств путём нацеливания на эффект Варбурга при раке» опубликовано в журнале Cell Reports Medicine.
Проблема
Раковые клетки крайне сложно отличить от здоровых — именно так они избегают обнаружения иммунной системой организма. Поэтому остаётся физиологической задачей — уничтожить раковые клетки, не повреждая при этом здоровые. Чтобы избежать токсических побочных эффектов, врачи вынуждены назначать такие методы лечения, как химио- и иммунотерапия, в ограниченных дозах, что ограничивает их эффективность.
Решение
Исследователи из Комплексного онкологического центра при Медицинском центре Университета Чикаго стремились разработать метод доставки лекарств, который высвобождался бы непосредственно вблизи опухолевых клеток.
Они добились этого, используя хорошо известное явление, называемое «эффектом Варбурга». Оно заключается в различии в способе метаболизма глюкозы в раковых клетках по сравнению со здоровыми. Вместо полного расщепления глюкозы до углекислого газа и воды для получения большого количества энергии раковые клетки обычно расщепляют глюкозу лишь частично до молекулы, называемой лактатом, генерируя меньшее количество энергии.
«В зависимости от типа раковых клеток некоторые солидные опухоли могут накапливать более чем в 40 раз более высокую концентрацию лактата, чем нормальные», — сказал старший автор Сяоян Ву, доктор философии, доцент в Департаменте раковых исследований Бена Мэй при Университете Чикаго.
«Поэтому идея заключалась в том, чтобы воспользоваться этим резким изменением уровня специфического метаболита и создать систему доставки лекарств, которая специально нацелена на эти богатые лактатом среды».
Наночастицы
Ву и его коллеги использовали наночастицы — микроскопические частицы диоксида кремния с порами, в которые можно загрузить различные противоопухолевые препараты. Эти частицы, достаточно маленькие для инъекции в кровоток, использовались для улучшения доставки лекарств десятилетиями, но лишь немногие из них в настоящее время одобрены для клинического применения в лечении рака.
Новаторство наночастиц Ву заключается в том, что они контролируются лактат-специфическим переключателем. Переключатель состоит из двух частей: первая — лактат-оксидаза, фермент, который связывает и расщепляет лактат, производя перекись водорода, а вторая — чувствительная к перекиси водорода молекула, которая закрывает наночастицу, предотвращая высвобождение лекарства.
Таким образом, когда наночастица находится в среде с низким содержанием лактата, например, в здоровых тканях организма, материал покрытия остаётся неповреждённым, предотвращая повреждение этих тканей лекарством. Но в богатой лактатом среде, такой как область внутри и вокруг опухоли, лактат-оксидаза начинает расщеплять лактат, генерируя достаточно высокую концентрацию перекиси водорода, чтобы вызвать разрушение материала покрытия и высвобождение лекарства.
«Я долго думал о том, как специально нацелиться на лактат, поскольку он так обогащён в опухолях, — сказал Ву. — Но сам по себе лактат не является очень реактивным химическим веществом, поэтому было трудно создать систему, которая химически реагировала бы на лактат. Самым большим нововведением стала разработка переключателя, который переводит этот специфический для рака сигнал в химически активную молекулу: перекись водорода».
Результаты
Используя мышей для моделирования двух различных форм рака, Ву и его коллеги проверили способность наночастиц специфически высвобождать свой груз в опухолях. Как и ожидалось, лекарство было специфически высвобождено в богатой лактатом опухолевой среде, а не в здоровых тканях.
По сравнению с прямым введением самого препарата в кровоток — типичным методом введения химиопрепаратов — наночастицы смогли доставить в опухоль в 10 раз более высокую концентрацию препарата. Они также обнаружили, что этот метод доставки улучшил такие результаты, как замедление роста опухоли и увеличение выживаемости по сравнению с прямым введением препарата.
Ещё одним преимуществом этого метода является то, что концентрация лактата уже измеряется у онкологических больных, поскольку это полезный биомаркер для индикации прогрессирования рака.
«Очень легко количественно определить уровень лактата у пациентов с помощью неинвазивных методов визуализации, таких как МРТ», — сказал Ву. «И поскольку мы можем точно количественно определить уровень лактата в опухолях, это будет очень хорошим средством отбора пациентов для клинических испытаний и прогнозирования их ответа на лечение».
В начальных тестах своей наночастичной платформы Ву и его коллеги сосредоточились в основном на распространённом препарате под названием доксорубицин, который является основным методом лечения различных видов рака, таких как рак молочной железы, саркома, лимфома и острый лимфоцитарный лейкоз. Однако они также показали, что несколько других химиотерапевтических препаратов и препаратов иммунотерапии могут быть успешно загружены на наночастицы.
«Разрабатывая этот специфический переключатель, который контролирует высвобождение лекарства на основе хорошо охарактеризованного изменения в микроокружении рака, мы надеемся улучшить профиль безопасности для многих препаратов и позволить вводить увеличенную дозу для более эффективного уничтожения раковых клеток», — сказал он.
Рак — не единственное заболевание, связанное с повышением концентрации лактата. У пациентов с артритом, например, может быть более высокий уровень лактата в суставах из-за хронического воспаления. Поскольку противовоспалительные препараты также подавляют иммунный ответ всего организма, они также могут повышать риск инфекций у пациента. Наночастица с лактат-зависимым механизмом, с её специфическим нацеливанием на богатые лактатом среды, поможет избежать этого общего неблагоприятного эффекта, как это происходит с токсичными противоопухолевыми препаратами.
Ву стал соучредителем онкологического стартапа под названием Alnair Therapeutics через Центр предпринимательства и инноваций Польки, чтобы вывести эти исследования на новый уровень.
«В лаборатории вам понадобится лишь небольшая партия. Но для клинических испытаний нам нужно в 10 раз больше, потому что люди такие большие! Итак, масштабирование производственного процесса — наша текущая задача», — сказал Ву.
«Первая цель — наладить производство с помощью Doxil (торговое название доксорубицина), поскольку оно так хорошо охарактеризовано. Но мы очень заинтересованы в расширении платформы для других препаратов для лечения рака, потому что высокая токсичность — распространённая проблема».
Ву также заинтересован в дальнейшем исследовании уникальных аспектов метаболизма опухолей.
«Существует ещё много неизвестных различий между метаболизмом раковых клеток и метаболизмом обычных клеток», — сказал он. «Мой личный интерес — выяснить больше о том, что меняется в клетках опухоли, и о том, какие химические сигналы мы можем использовать для нацеливания на рак, возможно, не только с помощью доставки лекарств, но и с помощью других подходов».
Предоставлено:
Университет Чикаго Медикал Центр