Рибосомы — это крошечные молекулярные машины, находящиеся внутри всех живых клеток и производящие белки. Биогенез рибосом — это сложный многоступенчатый процесс их создания. Во время развития мозга пролиферация нейральных стволовых клеток зависит от активного биогенеза рибосом, чтобы удовлетворить высокий спрос на белки. Этот процесс включает согласованное действие многочисленных факторов, участвующих в обработке рибосомальной РНК, и белков, участвующих в сборке рибосом. Исследования показали, что точная регуляция биогенеза рибосом необходима для нормального развития мозга и предотвращения опухолей.
N⁶-Метиладенозин (m⁶A) — это широко распространённая посттранскрипционная модификация у эукариот, которая играет решающую роль в развитии тканей и гомеостазе. Однако механизмы, лежащие в основе клеточной адаптации к модификации m⁶A, и их влияние на аппарат синтеза белка до конца не изучены.
В исследовании, опубликованном в Science Advances, группа учёных под руководством профессора Чжоу Тао из Шэньчжэньского института передовых технологий Китайской академии наук и профессора Шэнь Бина из Нанкинского медицинского университета обнаружила, что белок VIRMA, высоко экспрессируемый в эмбриональном мозге и различных видах рака, регулирует развитие мозга, модулируя биогенез рибосом.
VIRMA — это эволюционно консервативный основной каркасный белок в комплексе метилтрансферазы m⁶A и его крупнейший компонент. Используя мышей с условным нокаутом и модели нейральных стволовых клеток, исследователи изучили роль VIRMA в развитии мозга с помощью комплексных биохимических анализов и мультиомного секвенирования.
С помощью секвенирования РНК и m⁶A, а также протеомного анализа исследователи обнаружили, что истощение VIRMA привело к значительному снижению уровней m⁶A на мРНК, что напрямую повлияло на экспрессию генов, участвующих в биогенезе рибосом.
В частности, истощение VIRMA увеличивало время полужизни мРНК, участвующих в биогенезе рибосом, тем самым нарушая ключевые этапы этого процесса. В результате это вызвало p53-зависимый стрессовый ответ, нарушило глобальный синтез белка и нарушило рост и пролиферацию клеток. Эти нарушения в конечном итоге привели к серьёзным дефектам развития.
Чтобы оценить более широкую значимость этих результатов, исследователи провели предварительный анализ с использованием моделей клеток рака молочной железы человека (MCF7) и рака шейки матки (HeLa). Они наблюдали сопоставимые дефекты в биогенезе рибосом в клетках рака с истощением VIRMA, что указывает на потенциальную консервативность этого регуляторного механизма в различных типах клеток.
Это исследование расширяет понимание сложных регуляторных сетей, управляющих синтезом белка, и подчёркивает критическую роль модификаций мРНК в точной настройке основных клеточных процессов.
Предоставлено Китайской академией наук.