Вирус репродуктивно-респираторного синдрома свиней (PRRSV) продолжает наносить ущерб мировой свиноводческой отрасли, однако структурные основы того, как малые молекулы блокируют его проникновение в клетки-хозяева, остаются неясными. Исследователи из Университета Цукубы и Университета Махидол разработали уточнённую модель рецепторного домена PRRSV — CD163-SRCR5, используя современные вычислительные подходы, что открывает новые возможности для рационального проектирования лекарств.
Традиционные методы открытия лекарств часто опираются на статические кристаллические структуры. Однако многие биологически важные белки, включая рецептор-мусорщик CD163-SRCR5, содержат гибкие петлевые области, которые плохо фиксируются кристаллографией. Эти петли имеют решающее значение для распознавания лигандов и вирусных белков, что делает их сложными, но привлекательными мишенями для лекарств.
В своём новом исследовании, опубликованном в The Journal of Physical Chemistry Letters, учёные использовали моделирование молекулярной динамики (МД), ансамблевый докинг и расчёты фрагмента молекулярной орбитали для создания динамической, физиологически значимой структурной модели домена CD163-SRCR5.
Уточнённая модель МД, обозначенная как p5-343, выявила новую карманную полость, подобную желобку, которая не видна в кристаллической структуре, что позволило более точно предсказать связывание малых молекул. Команда провела виртуальный скрининг библиотеки перепрофилированных соединений и определила байкалин, флавоноид с известными противовирусными свойствами, как лучший кандидат. Байкалин показал стабильное связывание и благоприятную энергетику, что согласуется с предыдущими экспериментами.
Эта гибкая система стыковки рецепторов не ограничивается PRRSV. Её можно широко применять в других терапевтически значимых системах с внутренне неупорядоченными областями или интерфейсами связывания, доминируемыми петлями, такими как вирусные белки, мембранные рецепторы и комплексы «хозяин-патоген». Полученные данные предлагают мощное вычислительное решение для открытия лекарств на основе структуры, выходящее за рамки традиционных мишеней.
Предоставлено Университетом Цукубы.