Каждый белок в организме окружён водной оболочкой, которая определяет структуру белка, обеспечивает его стабильность и направляет функции. Из-за этого молекулы воды представляют собой мощный, но недооценённый инструмент в исследованиях связывания лекарств. Однако структурные данные об этих водных сетях, обычно собираемые при низких температурах, часто содержат артефакты, связанные со структурой и температурой.
Учёные из Детской исследовательской больницы Святого Иуды разработали новый вычислительный инструмент под названием ColdBrew для решения этой проблемы. Инструмент использует данные об обширных водных сетях белков, чтобы предсказать вероятность расположения молекул воды в экспериментальных структурах белков, потенциально помогая в разработке лекарств. ColdBrew был опубликован сегодня в журнале Nature Methods.
Белки эволюционировали так, чтобы сворачиваться точно в соответствии с отталкиванием и притяжением их аминокислотных строительных блоков к воде. Вода также играет ключевую роль в их активности, поскольку помогает направлять другие молекулы, включая молекулы лекарств, для эффективного связывания.
Для разработки лекарств на основе структуры белков используются такие методы, как рентгеновская кристаллография и криоэлектронная микроскопия, но эти методы используют замораживание или «криогенные» температуры, которые могут искажать представление о молекулах воды.
Маркус Фишер, доктор философии, из отдела химической биологии и терапии Детской исследовательской больницы Святого Иуды, признал это упущенной возможностью. «Молекулы воды в структурах белков имеют так много степеней свободы, что исследователи, занимающиеся разработкой лекарств, обычно их игнорируют. Они как бы неудобны», — сказал Фишер, автор исследования.
Чтобы использовать эту потерянную информацию, Фишер и первый автор Джастин Сефферник, доктор философии, из отдела химической биологии и терапии Детской исследовательской больницы Святого Иуды, разработали ColdBrew. «Наша цель — создать инструмент, который будет прост в использовании и понимании», — сказал Сефферник. «Для каждой молекулы воды наш метод может сказать нам, насколько вероятно её присутствие при более высоких температурах. Мы также обнаружили, что этот же показатель может дать нам представление о том, как лиганды связываются с белками».
Это особенно важно для разработки лекарств. «Когда лиганды связываются с белками, они вытесняют воду из мест связывания, поэтому нам нужно уделять им внимание при разработке лигандов», — сказал Фишер. «Обнадёживает то, что мы увидели в наших данных, что наши прогнозы были лучшими именно в этих местах связывания и вокруг лигандов».
Учитывая, что методы решения криогенных структур могут искусственно увеличивать количество молекул воды, присутствующих в структуре, такой инструмент, как ColdBrew, может гарантировать исследователям, что «увиденное — это реальность». С этой целью Фишер и Сефферник собрали и сделали общедоступной обширную библиотеку, основанную на расчётах ColdBrew.
«Чтобы обеспечить широкое использование ColdBrew, мы выполнили расчёты для каждой структуры, соответствующей нашим критериям, во всём банке данных о белках. У нас более 100 000 прогнозов, что составляет более 46 миллионов молекул воды», — сказал Фишер. «Примечательно, что наши результаты показывают, что разработчики лекарств неосознанно избегают тесно связанных вод, поэтому фактическое знание о том, каких из них следует избегать, может направлять процесс».
Предоставленные данные можно скачать [здесь](https://zenodo.org/records/13909324).
Предоставлено:
[Детская исследовательская больница Святого Иуды](https://phys.org/partners/st–jude-children-s-research-hospital/)