Открытие и синтез гонадотропин-рилизинг-гормона
В 1977 году Роджер Гийемен и Эндрю Шалли были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие и синтез гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), ключевого регулятора репродуктивной функции.
ГнРГ-рецептор как мишень для лечения репродуктивных расстройств
Сегодня ГнРГ-рецептор (ГнРГР) остаётся в центре внимания биомедицинских исследований. Он является важной мишенью для лечения репродуктивных расстройств, таких как бесплодие и рак предстательной железы. Лейпрорелин, пептидный аналог ГнРГ, нацеленный на ГнРГР, доминирует на рынке препаратов для лечения рака предстательной железы и молочной железы. Однако низкая экспрессия и нестабильность рецептора долгое время препятствовали определению его структуры, оставляя вопросы о том, как ГнРГ активирует ГнРГР, без ответа.
Исследование структур ГнРГР с помощью крио-ЭМ
В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, группа учёных под руководством Дуань Цзя и Сюй Хуацян (Х. Эрик Сюй) из Шанхайского института материаловедения Китайской академии наук сообщила о структурах ГнРГР двух видов с высоким разрешением с помощью крио-электронной микроскопии (крио-ЭМ). Они также проанализировали почти 10 одобренных препаратов, нацеленных на этот рецептор, проливая свет на консервативное распознавание ГнРГ и молекулярные основы активации рецептора.
Выбранные виды и методы исследования
Учёные определили структуры крио-ЭМ с разрешением 2,67 Å и 3,18 Å для комплексов ГнРГР-Gq африканской когтистой лягушки (Xenopus laevis) и свиньи (Sus scrofa) соответственно. Эти виды были выбраны, поскольку их ГнРГР близок к человеческому.
Конформационные изменения при связывании ГнРГ
Было обнаружено, что ГнРГ принимает уникальную, консервативную перевёрнутую U-образную конформацию, вставляя как N-, так и C-концы глубоко в ортостерический карман рецептора. Эти концы взаимодействовали с ключевыми остатками в трансмембранных областях и внеклеточных петлях.
Влияние мутаций на передачу сигналов ГнРГ
Функциональные эксперименты подтвердили, что мутации в этих остатках заметно нарушали передачу сигналов ГнРГ.
Структурно-функциональные отношения
Исследователи также выявили структурно-функциональные отношения (SAR) путём моделирования и структурного анализа девяти продаваемых аналогов ГнРГ, таких как трипторелин и нафарелин.
Разработка более эффективных пептидных препаратов
Было обнаружено, что замена глицина в положении 6 на D-аминокислоты (например, D-Trp) способствовала образованию β-поворота типа II’, предварительно организуя пептид для связывания с рецептором и повышая активность. Эта замена также снизила влияние мутаций в остатках кармана, предлагая подсказки для разработки более надёжных пептидных препаратов.
Выводы
Результаты этого исследования дополняют структурную карту ключевых рецепторов вдоль гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, предоставляя шаблоны для рационального проектирования лекарств, нацеленных на репродуктивные расстройства и связанные с ними виды рака.
Предоставлено Китайской академией наук