Регенерация — способность восстанавливать повреждённые или утраченные ткани — является одновременно обыденной и суперспособностью в реальной жизни. Исследования в области здравоохранения, вдохновлённые удивительной регенерацией таких животных, как аксолотли или морские звёзды, задаются вопросом, как в будущем можно будет стимулировать рост труднозаживающих тканей, конечностей или даже целых органов.
Новое исследование, опубликованное в журнале Science Advances, является шагом к прояснению менее заметного, но жизненно важного следствия: как регенерация успешно завершается, когда ткань зажила.
«Многие люди задавались вопросом: „Как начинается регенерация и почему она начинается у некоторых животных и тканей, а не у других?“ — сказала Рэйчел Смит-Болтон, доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития. — „Это действительно важные вопросы, и мы их изучаем, но не так много людей задавались вопросом в конце процесса… Как он заканчивается и восстанавливает структуру, которую должен восстановить?“»
Смит-Болтон, главный исследователь исследования, работала с аспирантом Анишем Бозе и их коллегами, чтобы выявить механизмы, поддерживающие завершение регенерации у такого неожиданного животного, как личинка плодовой мушки Drosophila. У плодовых мух нет таких впечатляющих регенеративных способностей, которыми известны некоторые другие животные, но десятилетия биологических исследований сделали их мощной моделью для изучения функций генов. Их развитие от личинки до куколки и взрослой особи также представляет неожиданную возможность для изучения регенерации.
Ткани имагинальных дисков
Личинки плодовых мух, как и другие насекомые, подвергающиеся метаморфозу, содержат ткани, называемые имагинальными дисками. Имагинальные диски — это как эпителиальные строительные блоки, которые во время окукливания преобразуются в анатомические структуры взрослого организма, такие как глаза, антенны, ноги и крылья. Если имагинальные диски повреждены до окукливания, они регенерируют. Исследователи могут вызвать это повреждение точным образом и отследить, как имагинальные диски восстанавливаются.
Бозе, Смит-Болтон и их соавторы предположили, что за завершение регенерации отвечают определённые гены. Один из генов, на который лаборатория Смит-Болтон хотела обратить более пристальное внимание, имел причудливое название — Zelda, которое контрастировало с его важной ролью в развитии. Используя специальную форму гена, которая инактивируется, когда личинка подвергается воздействию синего света, они отслеживали, насколько хорошо имагинальный диск крыла личинки может восстановиться, когда Zelda была инактивирована на разных этапах процесса регенерации.
У личинок с инактивированной Zelda неповреждённые имагинальные диски развивались нормально, а повреждённые диски могли начать регенерацию. Но без Zelda новые клетки не знали, как закончить работу. Когда мухи вышли после окукливания, их крылья выросли неправильно, с отсутствующими или неправильно расположенными жилками и щетинками, а также со смутными границами между различными участками крыла.
«Одним из самых захватывающих результатов исследования является удивительная специфичность Zelda во время регенерации», — сказал Бозе, который был первым автором публикации. «На средних этапах регенерации Zelda становится решающей для правильного восстановления имагинального диска крыла. Это выявляет поразительное различие между тем, как ткани растут во время развития, и тем, как они восстанавливаются после травмы».
Исследователи рассмотрели, как вписать этот удивительный результат в уже известную функцию Zelda в развитии. Используя этот ген, клетки производят белок, который является фактором транскрипции — его задача — помогать активировать другие гены. Дальнейшие эксперименты на регенерирующих дисках показали, что Zelda помогает контролировать активность генов, которые способствуют правильному развитию тканей.
Даже среди факторов транскрипции Zelda занимает особое место. «Этот класс факторов транскрипции называется пионерским фактором транскрипции. Это означает, что если регион генома плотно закрыт и не экспрессирует ген, он может войти и открыть этот регион, чтобы позволить экспрессию гена», — сказала Смит-Болтон. «Теперь наша гипотеза состоит в том, что пионерские факторы транскрипции могут играть важную роль в этих сдвигах».
Хотя сам по себе Zelda является геном, специфичным для членистоногих, его идентичность как пионерского фактора транскрипции указывает на то, что такие исследования, как это, помогают нам понять процессы заживления и болезни. Кроме того, неуместный рост тканей является признаком рака, и изучение других пионерских факторов транскрипции привело к выявлению новых противораковых препаратов.
«Если идея регенеративной терапии заключается в том, что вы собираетесь добавить факторы, которые стимулируют процесс, вы должны знать, как правильно контролировать эти факторы, а также понимать, какие ошибки они могут вызывать и как вы можете их предотвратить», — сказала Смит-Болтон. «Как бы вы контролировали и предотвращали изменения в структуре и судьбе клеток? В нашей лаборатории мы выявляем некоторые вещи, которые помогают предотвратить эти ошибки».
Бозе также с нетерпением ждёт возможности лучше понять различные функции Zelda и, соответственно, динамику регенерации. «Может ли искусственное повышение уровня Zelda во время нормального развития нанести вред? И какие молекулярные механизмы существуют, чтобы держать Zelda под контролем, когда регенерация не происходит?» — сказал Бозе. «Это те захватывающие направления, которые наша лаборатория хочет изучить в дальнейшем».