Исследователи под руководством университета Пенн превратили смертоносный гриб в мощное средство для борьбы с раком. После выделения нового класса молекул из Aspergillus flavus, токсичного сельскохозяйственного гриба, связанного со смертями при раскопках древних гробниц, учёные модифицировали химические вещества и протестировали их на клетках лейкемии. Результат — перспективное средство, убивающее рак, которое может конкурировать с одобренными FDA препаратами и открывает новые горизонты в поиске противоопухолевых лекарств из грибов.
«Грибы подарили нам пенициллин», — говорит Шерри Гао, доцент кафедры химической и биомолекулярной инженерии (CBE) и биоинженерии (BE) и старший автор статьи в журнале Nature Chemical Biology. «Эти результаты показывают, что предстоит найти ещё много лекарств, полученных из природных продуктов».
Aspergillus flavus и его токсины
Aspergillus flavus, названный так из-за жёлтых спор, долгое время был злодеем среди микроорганизмов. После того как археологи открыли гробницу Тутанхамона в 1920-х годах, серия преждевременных смертей среди команды раскопок породила слухи о проклятии фараона. Десятилетия спустя врачи предположили, что споры грибов, дремавшие тысячелетия, могли сыграть свою роль.
В 1970-х годах дюжина учёных вошла в гробницу Казимира IV в Польше. В течение нескольких недель 10 из них умерли. Позднее исследования показали, что в гробнице содержался A. flavus, токсины которого могут приводить к лёгочным инфекциям, особенно у людей с ослабленной иммунной системой.
Теперь этот же гриб стал неожиданным источником новой перспективной терапии рака.
Новый класс противоопухолевых препаратов
Терапия, о которой идёт речь, представляет собой класс рибосомально синтезированных и посттрансляционно модифицированных пептидов, или RiPPs (произносится как «рип» в куске ткани). Название относится к тому, как производится соединение — рибосомой, крошечной клеточной структурой, которая производит белки, — и к тому, что позже оно модифицируется для усиления противоопухолевых свойств.
«Очищать эти химические вещества сложно», — говорит Цююэ Ни, научный сотрудник CBE и первый автор статьи. Хотя тысячи RiPP были идентифицированы в бактериях, лишь горстка была обнаружена в грибах. Отчасти это связано с тем, что прошлые исследователи ошибочно идентифицировали грибковые RiPP как нерибосомальные пептиды и плохо понимали, как грибы создают молекулы.
«Синтез этих соединений сложен, — добавляет Ни. — Но именно это придаёт им замечательную биоактивность».
Поиск новых грибковых RiPP
Чтобы найти больше грибковых RiPP, исследователи сначала просканировали дюжину штаммов Aspergillus, которые, как показали предыдущие исследования, могли содержать больше химических веществ.
Сравнивая химические вещества, вырабатываемые этими штаммами, с известными строительными блоками RiPP, исследователи идентифицировали A. flavus как многообещающего кандидата для дальнейшего изучения.
Генетический анализ указал на конкретный белок в A. flavus как на источник грибковых RiPP. Когда исследователи отключили гены, создающие этот белок, исчезли и химические маркеры, указывающие на присутствие RiPP.
Этот новый подход — сочетание метаболической и генетической информации — не только точно определил источник грибковых RiPP в A. flavus, но и может быть использован для поиска новых грибковых RiPP в будущем.
После очистки четырёх различных RiPP исследователи обнаружили, что молекулы имеют уникальную структуру взаимосвязанных колец. Исследователи назвали эти молекулы, которые ранее никогда не описывались, в честь гриба, в котором они были найдены: асперигимицины.
Даже без модификации, при смешивании с человеческими раковыми клетками, асперигимицины продемонстрировали медицинский потенциал: два из четырёх вариантов оказали мощное воздействие на клетки лейкемии.
Другой вариант, к которому исследователи добавили липид, или жирную молекулу, которая также содержится в маточном молочке, питающем развивающихся пчёл, показал себя так же хорошо, как цитарабин и даунорубицин, два одобренных FDA препарата, которые десятилетиями используются для лечения лейкемии.
Потенциал асперигимицинов
Помимо демонстрации медицинского потенциала асперигимицинов, исследователи выявили аналогичные кластеры генов у других грибов, предполагая, что предстоит обнаружить ещё больше грибковых RiPPS. «Хотя было найдено лишь несколько, почти все они обладают сильной биоактивностью», — говорит Ни. «Это неисследованная область с огромным потенциалом».
Следующий шаг — протестировать асперигимицины на животных моделях, с надеждой в один день перейти к клиническим испытаниям на людях. «Природа подарила нам эту невероятную аптеку, — говорит Гао. — Нам предстоит раскрыть её секреты. Как инженеры, мы рады продолжать исследования, учиться у природы и использовать эти знания для разработки лучших решений».
Предоставлено университетом Пенсильвании.