Исследователи из UT Southwestern Medical Center разработали систему доставки для редактирования генов, которая одновременно воздействует на печень и лёгкие доклинической модели редкого генетического заболевания, известного как дефицит альфа-1-антитрипсина (AATD). Это значительно улучшает симптомы на месяцы после однократного лечения, как показывает новое исследование. Результаты опубликованы в журнале Nature Biotechnology.
Профессор Даниэль Зигварт (Daniel Siegwart), доктор философии, руководитель исследования, заведующий кафедрой биомедицинской инженерии и биохимии в Центре комплексного лечения рака Гарольда К. Симмонса в UT Southwestern, отметил: «Заболевания, поражающие несколько органов, возможно, потребуется лечить в нескольких местах. Разработка терапевтических средств, нацеленных на несколько органов, открывает новые возможности для лечения этого и других заболеваний».
Редактирование генов
Редактирование генов — группа технологий, предназначенных для исправления мутаций, вызывающих заболевания в геноме, — обладает потенциалом совершить революцию в медицине, объяснил доктор Зигварт. Для эффективного и безопасного лечения пациентов необходимо нацелить эти технологии на конкретные органы, ткани или популяции клеток.
В 2020 году лаборатория Зигварта сообщила о новом подходе под названием Selective Organ Targeting (SORT), который использует специфические компоненты в липидных наночастицах (LNPs), инкапсулирующих молекулы для редактирования генов, для воздействия на определённые органы. Хотя исследователи продемонстрировали, что SORT может селективно редактировать гены в определённых органах, таких как печень, лёгкие и селезёнка, команда ещё не показывала, что эта система может воздействовать на несколько органов одновременно.
Генетическая терапия
Генетическая терапия, направленная на несколько органов, будет иметь решающее значение для лечения таких заболеваний, как AATD, при котором мутация, затрагивающая один нуклеотид — одну «букву» в генетическом коде — вызывает накопление токсичного белка в печени. Поскольку здоровая версия этого белка также играет роль в ингибировании фермента, разрушающего ключевой белок в лёгких, у пациентов с AATD поражаются и лёгкие, что приводит к форме эмфиземы.
Чтобы исправить вызывающую заболевание мутацию в обоих органах одновременно, доктор Зигварт и его коллеги переработали наночастицы SORT для переноса крупных белков, необходимых для замены поражённого нуклеотида на здоровый. Они также разработали новые формулы для нацеливания на печень и лёгкие, изменив их состав для более эффективного достижения этих органов.
Результаты испытаний
Испытания на клетках печени, полученных от пациентов, показали, что новые наночастицы эффективно редактируют мутированный ген, известный как SERPINA1. В мышиной модели AATD, несущей мутированный человеческий ген в каждой клетке, однократная доза наночастиц SORT, нацеленных на печень и лёгкие, привела к редактированию генов примерно в 40% клеток печени и около 10% клеток AT2 лёгких — тех, которые в первую очередь поражаются AATD.
Оценка клеток печени показала, что редактирование оставалось стабильным в этом органе не менее 32 недель, снижая уровень мутированного белка на 80%. В течение четырёх недель после этого лечения агрегаты токсичного белка в печени исчезли. Хотя у этой мышиной модели не развивается такая же патология лёгких, как у пациентов, исследователи обнаружили, что повреждающий лёгочный фермент, оставшийся без контроля при AATD, был ингибирован на 89%.
Вместе эти результаты, по словам доктора Зигварта, показывают, что SORT можно использовать для лечения заболеваний, поражающих несколько органов. Он и его коллеги продолжают разрабатывать SORT в клинические терапии для различных заболеваний через ReCode Therapeutics, которая лицензировала интеллектуальную собственность у UT Southwestern. Доктор Зигварт является соучредителем и членом научного консультативного совета компании. У него есть финансовые интересы в ReCode Therapeutics, Signify Bio и Jumble Therapeutics.
Предоставлено:
UT Southwestern Medical Center