Одна из величайших биологических загадок человеческого тела — как сотни сложных белков, похожих на оригами, многие из которых имеют решающее значение для нормального функционирования организма, приобретают свою окончательную правильную форму.
Профессор биохимии и молекулярной биологии Университета Массачусетса в Амхерсте Даниэль Хеберт посвятил свою жизнь детальному описанию того, как именно происходит этот процесс, в котором участвует специальный код, записанный углеводами на самих белках и известный как «гликокод».
Работа была недавно опубликована в журнале Nature Reviews Molecular Cell Biology.
Раньше учёные считали, что единственным кодом, управляющим жизнью, является ДНК, и всё определяется тем, как четыре строительных блока ДНК — A, C, G и T — комбинируются и рекомбинируются. Но в последние десятилетия стало ясно, что существуют и другие коды, особенно в создании замысловато сложенных секретируемых белков, которые создаются на клеточной фабрике белков — в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР), мембранном отсеке, где начинается свёртывание.
Примерно 7000 различных белков — треть всех белков, кодируемых в геноме человека — созревают в ЭР. Секретируемые белки, известные вместе как «секретом», отвечают за всё: от ферментов нашего организма до иммунной и пищеварительной систем, и должны быть сформированы правильно, чтобы организм функционировал нормально.
Специальные молекулы, называемые «шаперонами», помогают сворачивать белки в их окончательную функциональную форму. Они также помогают идентифицировать белки, которые свернулись не совсем правильно, давая им второй шанс правильно свернуться, или, если они безнадежно деформированы, нацеливая их на уничтожение, прежде чем они нанесут вред.
Однако система шаперонов, которая является частью отдела контроля качества клетки, иногда даёт сбой, и, когда это происходит, результаты могут быть катастрофическими для нашего здоровья. Существуют сотни заболеваний — от эмфиземы и муковисцидоза до болезни Альцгеймера — которые могут возникнуть из-за ошибок в производстве клеточных белков.
Так как же шапероны узнают, как правильно помочь свернуть белок или идентифицировать неправильно свернутый?
«ЭР — это невероятно захламлённое и хаотичное окружение», — говорит Кевин Гуай, последний аспирант Хеберта и первый автор новой статьи. «Дэн потратил свою жизнь на то, чтобы подробно описать, как шапероны, связанные с углеводами, направляют процесс сворачивания белков и направляют белки к их конечным местоположениям».
Оказывается, шапероны полагаются на молекулы сахара, называемые N-гликанами, которые прикреплены определённым образом к определённым местам на белке.
«Это почти как если бы N-гликаны были почтовым индексом, использующим гликод как домашний адрес для доставки посылки», — говорит Гуай, который в предыдущей работе с Хебертом показал, как фермент UGGT использует N-гликаны для «маркировки» неправильно свернутых белков, чтобы шапероны могли либо попытаться исправить ошибку, либо пометить белок для уничтожения.
Текущая статья представляет собой подробный обзор, в котором изложен механизм, ответственный за маркировку белков N-гликанами, роль, которую лектины или специфические шапероны, которые могут считывать гликод, играют в перемещении белков к их конечному местоположению, и способ, с помощью которого правильно свернутые белки наконец покидают ЭР клетки для их конечного пункта назначения.
«Мир шаперонов был очень сосредоточен на самих белках как носителях информации», — говорит Гуай. «Эта статья представляет собой сдвиг парадигмы, подробно показывая, как шапероны связываются с N-гликанами, как эти N-гликаны прикрепляются и как белок с его N-гликаном перемещается через ЭР».
«Поскольку размещение N-гликана теперь становится решающим для созревания этого конкретного белка, то продолжение работы Хеберта по пониманию всей системы шаперонов настолько полно, насколько это возможно, имеет решающее значение, если мы хотим лечить заболевания, которые могут возникнуть из-за неправильно свернутых белков», — говорит Лила Гиераш, заслуженный профессор биохимии, молекулярной биологии и химии в Университете Массачусетса в Амхерсте и давний коллега Хеберта.
Предоставлено Университетом Массачусетса в Амхерсте.