Учёные раскрыли новые детали о важных рецепторных белках — перспективных мишенях для создания новых лекарств от метаболических заболеваний, начиная с диабета и ожирения и заканчивая воспалительными заболеваниями.
Исследование, опубликованное сегодня в журнале Nature под руководством Университета Глазго, Королевского университета в Белфасте и Университета Питтсбурга, описывает «структуры на атомном уровне» важного рецепторного белка в комплексе с тремя различными активаторами. Все они взаимодействуют и производят свои эффекты по-разному.
Исследователи считают, что новая подробная информация об этих белковых комплексах может значительно помочь в открытии новых методов лечения.
Используя возможности структурной биологии, вычислительной химии, фармакологии и клеточной сигнализации, учёные изучили рецептор, который обычно активируется короткоцепочечными жирными кислотами, образующимися при ферментации пищевых волокон «хорошими» кишечными бактериями и способствующими улучшению состояния здоровья, начиная с кишечника и заканчивая мозгом.
Этот рецептор — FFA2 — является основным рецептором для короткоцепочечных жирных кислот в организме. Поскольку он присутствует во многих иммунных клетках, поджелудочной железе, адипоцитах и клетках, вырабатывающих гормоны, контролирующие уровень инсулина и чувство насыщения, он является многообещающей мишенью для лекарственных препаратов при метаболических нарушениях, включая диабет и ожирение.
Исследователи использовали три различных класса синтетических лигандов, идентифицированных фармацевтической промышленностью, для активации этого рецептора и обнаружили, что каждый из них воздействует на FFA2 по-разному.
Работа позволила продемонстрировать, что каждый из этих лигандов заставляет короткоцепочечные жирные кислоты функционировать более эффективно, но по-разному, что позволяет настраивать эту селективность для улучшения функции поджелудочной железы и роли белых иммунных кровяных клеток или контроля накопления жира в жировой ткани.
Профессор Грэм Миллиган, заведующий кафедрой биохимии в школе молекулярных наук Университета Глазго, сказал: «Мы в восторге от наших открытий и считаем, что эту работу можно распространить на аналогичные рецепторные белки, которые в настоящее время являются молекулярными мишенями для 35% клинически используемых лекарств. Эти принципы могут иметь огромное значение в мире открытия лекарств».
Доктор Ирина Тихонова из школы фармацевтики Королевского университета в Белфасте сказала: «Наши молекулярно-динамические моделирования с использованием суперкомпьютера Кельвина-2 в Королевском университете показали, как каждое соединение уникальным образом изменяет форму рецептора, объясняя их различные сигнальные профили. Этот вычислительный подход был необходим для соединения статических структур с динамическими биологическими функциями».
Предоставлено Университетом Глазго.