Открытие связывает активацию RyR1 и высвобождение кальция с седативным эффектом ингаляционных анестетиков
С момента их открытия примерно 180 лет назад ингаляционные анестетики используются для общей анестезии во время хирургических операций. Однако механизм их анестезирующего действия до конца не изучен. Предыдущие исследования показали, что ингаляционные анестетики оказывают своё действие, воздействуя на множество белков, но также предполагалось наличие неизвестных молекул-мишеней.
В редких случаях у пациентов с аномальными рецепторами рианодина 1 типа (RyR1) (мутации RyR1) был выявлен повышенный риск злокачественной гипертермии, которая может быть вызвана ингаляционными анестетиками. Однако прямое молекулярное взаимодействие между ингаляционными анестетиками и RyR1 чётко не продемонстрировано, и связь между RyR1 и анестезирующим эффектом также была неизвестна.
Новое исследование
В новом исследовании, опубликованном в PLOS Biology, группа учёных под руководством профессора Хироки Уэды из Высшей школы медицины Университета Токио обнаружила, что RyR1, являясь каналом высвобождения кальция, индуцирует общую анестезию, выступая в качестве молекулы-мишени для ингаляционных анестетиков.
Группа исследователей сначала подтвердила, что изофлуран и другие ингаляционные анестетики активируют RyR1 и стимулируют высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума. Были идентифицированы аминокислотные остатки в RyR1, которые играют важную роль в активации, вызванной изофлураном, и оценено место связывания изофлурана.
Кроме того, группа исследователей создала генетически модифицированную мышь (нокаутную мышь), которая экспрессировала мутант RyR1, не реагирующий на изофлуран. Когда нокаутные мыши подвергались воздействию изофлурана, у них была частично снижена чувствительность к анестезии по сравнению с обычными мышами.
Дополнительно были идентифицированы новые соединения, нацеленные на предполагаемое место связывания изофлурана, путём скрининга соединений in silico, которые оказывали седативное действие на мышей. Эти результаты свидетельствуют о том, что RyR1 является функциональной мишенью изофлурана, напрямую связанной с его анестезирующими свойствами.
Выводы
Это исследование раскрывает один аспект молекулярного механизма ингаляционных анестетиков, используемых для общей анестезии. Это новое открытие, поскольку предыдущие исследования не продемонстрировали связь между RyR1 и анестезирующим эффектом у млекопитающих. Более детальное понимание механизма действия анестетиков может привести к разработке более эффективных анестетиков и методов лечения.
Предоставлено Japan Science and Technology Agency (JST)