Учёные из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) и Университета Торонто разработали передовой вычислительный инструмент под названием moPepGen, который помогает выявлять ранее невидимые генетические мутации в белках. Это открывает новые возможности в исследованиях рака и других областях.
Описание инструмента
Инструмент, описанный в журнале Nature Biotechnology, поможет понять, как изменения в нашей ДНК влияют на белки и, в конечном итоге, способствуют развитию рака, нейродегенеративных заболеваний и других состояний. Он предоставляет новый способ создания диагностических тестов и поиска мишеней для лечения, которые ранее были невидимы для исследователей.
Проблемы и решения
Объединение геномики и протеомики для создания комплексного молекулярного профиля заболеваний — это важная задача. Однако основной проблемой была неспособность точно обнаруживать вариантные пептиды, что ограничивало возможность выявления генетических мутаций на уровне белков. Существующие протеомные инструменты часто не улавливают всё разнообразие вариаций белков.
Чтобы преодолеть эту проблему, исследователи разработали moPepGen, который позволяет более точно идентифицировать вариации белков.
«Мы разработали moPepGen, чтобы помочь исследователям определить, какие генетические варианты действительно экспрессируются на уровне белков, решая давнюю проблему в сообществе протеогеномики», — сказал Чэнхао Чжу, доктор философии, научный сотрудник отдела генетики человека в UCLA и соавтор исследования.
Преимущества moPepGen
Инструмент значительно улучшает обнаружение скрытых вариаций белков, используя графовый подход для эффективной обработки всех типов генетических изменений. Это обеспечивает более полное представление о разнообразии белков и даёт исследователям более точную картину того, как мутации влияют на заболевания.
Этот уровень точности имеет решающее значение, поскольку белки играют фундаментальную роль практически в каждой биологической функции, а изменения в их структурах могут сигнализировать о прогрессировании заболевания, особенно рака. Однако анализ белков для обнаружения этих изменений остаётся огромной вычислительной задачей.
В отличие от существующих методов, которые в основном обнаруживают простые генетические изменения, такие как замены отдельных аминокислот, moPepGen предназначен для выявления широкого спектра вариаций белков, вызванных альтернативным сплайсингом, круговыми РНК, генными слияниями, редактированием РНК и другими сложными генетическими модификациями.
Инструмент систематически моделирует, как гены экспрессируются и транслируются в белки, значительно расширяя возможности обнаружения мутаций, связанных с заболеваниями.
«До сих пор не было практического способа справиться с огромной сложностью генетических и транскриптомных вариаций», — сказал Чжу. «Алгоритм работает быстро, даже при анализе огромных объёмов данных, и предназначен для работы с несколькими технологиями и видами».
Демонстрация эффективности
Чтобы продемонстрировать эффективность moPepGen, команда использовала инструмент для анализа протеогеномических данных из пяти опухолей предстательной железы, восьми опухолей почки и 376 клеточных линий. Они обнаружили, что moPepGen успешно идентифицировал ранее необнаруживаемые вариации белков, связанные с генетическими мутациями, генными слияниями и другими молекулярными изменениями. Он также оказался более чувствительным и всеобъемлющим, чем предыдущие методы, обнаружив в четыре раза больше уникальных вариантов белков, чем старые подходы.
Одним из наиболее интересных применений moPepGen является иммунотерапия, поскольку он может идентифицировать специфические для рака вариантные пептиды, которые могут служить кандидатами в неоантигены. Это имеет ключевое значение для разработки персонализированных противораковых вакцин и клеточной терапии.
«Упрощая анализ сложных вариаций белков, moPepGen может способствовать продвижению исследований в области рака, нейродегенеративных заболеваний и других областях, где понимание разнообразия белков имеет решающее значение», — сказал Пол Бутрос, доктор философии, профессор урологии и генетики человека в Медицинской школе Дэвида Геффена в UCLA, директор по науке о данных в области рака в UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center и соавтор исследования.
Инструмент свободно доступен для исследователей и может интегрироваться с существующими протеомными рабочими процессами, делая его доступным для лабораторий по всему миру.
Другие первые авторы исследования — Лидия Лю, доктор философии, и Томас Кислингер, доктор философии, оба из Университета Торонто. Полный список авторов доступен в исследовании.