Исследовательская группа под руководством Университета Райса представила инновационную стратегию, использующую ферменты для преобразования одной структуры терпеноида во множество различных форм. Это упрощает синтетические пути и переопределяет подход к синтезу природных соединений.
Преобразование одной структуры в множество форм
В течение десятилетий органические химики считали, что для каждого природного продукта требуется индивидуальный синтез. Однако это предположение было поставлено под сомнение в исследовании, проведённом Хансом Ренатой, доцентом кафедры химии в Университете Райса, и опубликованном в журнале Nature Chemistry 16 июня.
Исследовательская группа разработала метод, который преобразует одно соединение — скрареолид — в несколько структурно разнообразных терпеноидов посредством ферментативного окисления и химической реорганизации.
«Мы подумали: „Что, если ферментативный этап может быть больше, чем просто средством достижения цели? Что, если он может открыть совершенно новую карту химического пространства?“» — сказал Рената.
Этот сдвиг в мышлении позволил исследователям перейти от одного каркаса к нескольким, значительно повысив эффективность синтеза.
Начало с скрареолида
Исследователи начали со скрареолида — коммерчески доступного сесквитерпенового лактона, полученного из растений и традиционно используемого в парфюмерной промышленности. Это соединение послужило основой для стратегии, сочетающей ферментативные и химические превращения.
Исследовательская группа селективно окислила третий атом углерода молекулы с помощью сконструированных цитохромных ферментов, которые представляют собой большие белки, содержащие гем, необходимые для метаболизма лекарств и чужеродных веществ. Эта трансформация ранее была недостижима чисто химическими средствами, сказал Рената.
Полученный спирт выступил в качестве универсальной платформы для дальнейших химических модификаций. Подход отличается от традиционных методов, ориентированных на каркас, позволяя проводить химические превращения в молекулах посредством небиологических процессов. Эта гибкость позволила создать совершенно новые молекулярные архитектуры без строгого следования биосинтетическим путям.
Используя эту стратегию «прыжков» по каркасам, исследовательская группа успешно синтезировала четыре различных природных продукта: меростероловую кислоту B, кохлиохинону B, (+)-даукен и доласта-1(15),8-диен. Каждый продукт имеет уникальную углеродную структуру, полученную из одного и того же окисленного промежуточного соединения — скрареолида.
Новый подход к синтезу
Стратегия исследователей бросает вызов традиционной ретросинтетической логике, которая обычно выступает за индивидуальный подход к каждому новому молекулярному целевому соединению. Вместо этого этот метод предлагает общую точку входа с разветвлёнными путями, значительно улучшая эффективность и гибкость синтетического проектирования.
«Мы больше не начинаем с нуля для каждого нового каркаса, — сказал Рената. — Мы используем ферментативные превращения для доступа к новым структурам за меньшее количество шагов и с большей точностью».
Повышая селективность и реактивность цитохромных ферментов, исследователи расширили возможности модификации сложных молекул, что приведёт к применению в медицинской химии и разработке лекарств в будущем.
Более того, способность производить несколько продуктов из общего предшественника экономит время и затраты, обеспечивая при этом основу для исследования обширного химического пространства биологически активных соединений с большей эффективностью, сказал Рената.
«Наша работа иллюстрирует, как одно ферментативное окисление может служить связующим звеном для молекулярного разнообразия, — сказал он. — Это концепция, которая может изменить наш подход к синтезу».
Исследование было проведено совместно с аспирантом Университета Райса Цзюнхон Янгом и бывшим докторантом Хепингом Денгом, а также с Фучжуо Ли из Университета Фудань и Цзянь Ли из Шанхайского университета Цзяо Тун.