Бактерии хранят в своей ДНК бесчисленные скрытые сокровища — фрагменты, которые могут стать ключом к новым лекарствам. Но как выбрать наиболее перспективные из миллионов вариантов? «Посмотрите на переключатели, которые включают и выключают гены», — говорит молекулярный биолог Жиль ван Везель.
Ван Везель и его команда разработали новый и более эффективный способ поиска антибиотиков
Они сосредоточены на том, когда определённые участки ДНК включаются или выключаются. Если вы можете определить «переключатель», который контролирует фрагмент, вы также можете предсказать, что делает этот фрагмент — например, играет ли он роль в производстве антибиотика.
В бактериях, таких как Streptomyces, всё ещё существуют миллионы кластеров генов, потенциал которых остаётся неизвестным. С помощью этого нового метода команда надеется быстрее обнаружить наиболее ценных кандидатов.
Чтобы протестировать свой метод, команда ван Везеля более подробно изучила генетический переключатель под названием DmdR1. Этот переключатель помогает бактериям Streptomyces поглощать железо и также контролирует производство десферриоксимина (DFO), молекулы, связывающей железо. Учёные думали, что уже точно знают, как производится DFO, но это оказалось не так.
Исследователи обнаружили ранее неизвестную группу генов, которые DmdR1 также включает и выключает. Дальнейший анализ показал, что эти гены также необходимы для производства DFO. «Мы фактически переписали процесс производства известной молекулы», — говорит ван Везель. Результаты опубликованы в журнале PLOS Biology.
Впервые была связана новая функция с группой генов путём изучения того, как они включаются и выключаются. Эта концепция работает, и результаты открывают новые возможности. «Как только вы поймёте, как функционирует переключатель, вы сможете сканировать другие участки ДНК на предмет кластеров генов, которые используют тот же самый», — объясняет ван Везель.
«Возьмите переключатель, который активируется, когда бактерия производит антибиотики во время инфекции. Вам не нужно точно знать, какая молекула участвует или что делают гены. Если система реагирует на тот же сигнал таким же образом, есть большая вероятность, что молекула, которую она производит, имеет аналогичную функцию».
Чтобы ускорить поиск этих генетических «сокровищ», ван Везель также хочет использовать искусственный интеллект
«Можем ли мы предсказать биологическую активность молекулы, просто взглянув на её ДНК?» Это позволило бы исследователям сузить поиск — с миллионов потенциальных кандидатов до нескольких тысяч или даже сотен. «Это сделало бы более реалистичным детальное изучение каждого из них».
Самая большая проблема — выяснить, где именно в ДНК эти молекулярные переключатели связываются. Большая часть этой работы выполняется аспиранткой Ханной Августин в сотрудничестве с Марниксом Медемой (IBL и Вагенингенский университет). Вместе с Объединённым институтом генома в Беркли, Калифорния, они составляют карту этих сайтов связывания.
До недавнего времени учёные знали только местоположение связывания примерно 3% переключателей в бактериях Streptomyces. Эта команда теперь доводит этот показатель до 30% или даже 40%. «Теперь мы знаем, какие гены контролируются сотнями факторов транскрипции — белков, которые включают и выключают гены. Это помогает нам гораздо более точно предсказывать, какие кластеры генов стоит исследовать более подробно».
Этот метод может быть применён широко, говорит ван Везель — от кишечных бактерий и болезнетворных микробов до микроорганизмов, обнаруженных на растениях. «Мы делимся всеми нашими находками с научным сообществом, чтобы другие могли опираться на нашу работу».
«Мы хотим предложить полезный инструмент всем, кто ищет новые биологически активные соединения — будь то антибиотики, противоопухолевые средства или средства лечения болезней растений». Кажется, что долгожданный «золотой век» открытий наконец-то близок.
Предоставлено Лейденским университетом.