В футболе защита сдерживает атакующую команду. Подобная стратегия действует и внутри наших клеток. Отрицательные петли обратной связи (НПВС) помогают регулировать реакцию клеток на сигналы, например, снижая активность, когда ситуация становится слишком напряжённой. Новое исследование, проведённое в Университете Вандербильта, показывает, что эти молекулярные «защитники» эволюционируют по-разному в зависимости от их положения в сигнальном пути.
Даниал Асгари, постдокторант в лаборатории Тейт, и Энн Тейт, доцент биологических наук, опубликовали исследование в журнале «Molecular Biology and Evolution» под названием «Как эволюционирует структура сигнальной регуляции: insights from an evolutionary model».
Их выводы показывают, что НПВС, действующие ближе к окончательным решениям клетки, таким как включение или выключение генов, особенно устойчивы к эволюционным изменениям.
Петли обратной связи, расположенные ниже по течению, работают вблизи ядра клетки, где небольшие изменения могут существенно повлиять на включение или выключение генов. Петли, расположенные выше по течению, действуют раньше в пути, часто на поверхности клетки, где они реагируют на сигналы извне.
«Наша модель предсказывает устойчивую эволюцию отрицательных петель обратной связи ниже по течению при любых условиях, что подчёркивает их решающую роль в контроле экспрессии генов», — сказал Асгари. «Это согласуется с эмпирическими наблюдениями, показывающими более медленные темпы изменений для белков, участвующих в отрицательных петлях обратной связи ниже по течению».
Эволюция регуляторов выше по течению, напротив, требует выравнивания нескольких факторов. «Я был удивлён, что отрицательные петли обратной связи выше по течению эволюционируют только при очень специфических условиях», — сказал он. «Одним из ключевых выводов нашего исследования является наблюдение, что деградация сигнальных белков способствует эволюции НПВС выше по течению».
Чтобы сделать концепцию более доступной, Асгари предложил аналогию. «Представьте себе электрическую цепь. Отрицательная петля обратной связи выше по течению регулирует, сколько электричества поступает в цепь, что в конечном итоге влияет на то, насколько ярко горит светодиод. Отрицательная петля обратной связи ниже по течению напрямую регулирует яркость светодиода, не изменяя входное значение».
Тейт рассматривает эту работу как ключевой шаг в понимании того, как иммунная система балансирует затраты и контроль. Она отметила важность топологии пути или структуры и порядка взаимодействий внутри сигнального пути, по сути, того, как связаны молекулярные части.
«Наше исследование предполагает, что сила отбора, предсказанная моделью, согласуется со статистикой скорости эволюции генов НПВС у реальных животных», — сказала Тейт. «До сих пор большинство исследований эволюции иммунных генов обсуждало вариации этих показателей с точки зрения гонок вооружений между хозяином и паразитом или компромиссов, управляющих эволюцией белков; здесь мы показываем, что эта вариация может быть обусловлена топологией пути».
Эти идеи могут иметь более широкие последствия для понимания заболеваний. «Мы думаем, что несколько уровней регуляции обратной связи дают возможность точно настроить этот баланс», — добавила Тейт. «Но нам следует выяснить вклад каждого слоя в различных контекстах заболеваний, прежде чем мы начнём вмешиваться в них в клинике».
Предоставлено Университетом Вандербильта.