Программируемая клеточная гибель играет важную роль в защите организма во время вирусной инфекции. Киназы RIPK1 и RIPK3, центральные регуляторы путей программируемой клеточной гибели, подвергаются точной модуляции через различные посттрансляционные модификации. Было зафиксировано ADP-рибозилирование RIPK1/3, но функциональные последствия этой модификации для активности киназ и последующих сигналов клеточной гибели остаются неясными.
Белки семейства PARP — это ADP-рибозилтрансферазы, которые могут модифицировать белки-мишени с помощью ADP-рибозы. Недавно они стали важными регуляторами противовирусного иммунитета.
В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences, группа учёных под руководством профессора Юань Цзюньин из Шанхайского института органической химии Китайской академии наук выяснила, как PARP12, моно-ADP-рибозилтрансфераза, регулирует решения клеток во время вирусной инфекции.
С помощью систематического анализа данных масс-спектрометрии исследователи определили PARP12 как новый регулятор путей клеточной гибели. Они показали, что PARP12 специфически моно-ADP-рибозилирует (MARylates) RIPK1 и RIPK3, способствуя RIPK1-RIPK3-зависимому некроптозу и одновременно подавляя RIPK1-каспаза-8-опосредованный апоптоз. Кроме того, они обнаружили, что PARP12 негативно регулирует экспрессию генов, стимулированных интерфероном, зависимым от RIPK1 образом.
Физиологическая значимость этих выводов была подтверждена in vivo на мышах с нокаутом PARP12. После заражения вирусом гриппа у мышей с нокаутом PARP12 наблюдались значительно улучшенные показатели выживаемости и снижение потери веса по сравнению с контрольными животными дикого типа.
Более того, гистопатологическое исследование показало снижение некроптоза лёгких и более низкие титры вирусов у животных с дефицитом PARP12. Это подтверждает роль PARP12 как ключевого молекулярного переключателя, регулирующего клеточную гибель и иммунные ответы во время вирусной инфекции.
Результаты этого исследования не только углубляют наше понимание взаимодействий между хозяином и вирусом, но и указывают на PARP12 как на потенциальную терапевтическую мишень для лечения гриппа и других вирусных инфекций.
Предоставлено:
Китайская академия наук