Согласно новому исследованию, распространённое снотворное восстанавливает нормальный режим сна и защищает мышей от повреждений мозга, наблюдаемых при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера.
Препарат лемборексант предотвращает вредное накопление аномальной формы белка, называемого тау, в мозге, уменьшая воспалительные повреждения мозга, которые, как известно, вызывает тау при болезни Альцгеймера.
Исследование предполагает, что лемборексант и другие препараты, которые действуют таким же образом, могут помочь в лечении или предотвращении повреждений, вызванных тау при множественных нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальный синдром и некоторые лобно-височные деменции.
«Мы давно знаем, что потеря сна является фактором риска развития болезни Альцгеймера», — говорит старший автор Дэвид М. Хольцман, профессор неврологии в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе.
«В этом новом исследовании мы показали, что лемборексант улучшает сон и уменьшает аномальный тау, который, по-видимому, является основной причиной неврологического повреждения, которое мы наблюдаем при болезни Альцгеймера и нескольких связанных расстройствах. Мы надеемся, что это открытие приведёт к дальнейшим исследованиям этого снотворного и разработке новых терапевтических средств, которые могут быть более эффективными, чем текущие варианты, либо самостоятельно, либо в сочетании с другими доступными методами лечения».
«Антитела к амилоиду, которые мы сейчас используем для лечения пациентов с ранней, лёгкой деменцией при болезни Альцгеймера, полезны, но они не замедляют течение болезни так сильно, как нам хотелось бы», — добавляет он.
«Нам нужны способы уменьшить аномальное накопление тау и сопутствующее воспаление, и этот тип снотворного стоит изучить более подробно. Мы заинтересованы в том, чтобы выяснить, может ли сочетание терапии против амилоида и тау быть более эффективным для замедления или остановки прогрессирования этого заболевания».
Хольцман и его команда одними из первых выявили связь между плохим сном как фактором риска болезни Альцгеймера и накоплением таких белков, как амилоид и тау. В прошлых работах, изучая мышей, генетически предрасположенных к накоплению амилоида и тау, характерному для болезни Альцгеймера, они показали, что лишение сна усугубляет это накопление.
Улучшение сна у этих мышей с помощью лемборексанта, как показало последнее исследование, защищает от меньшего накопления клубков белка тау и меньшего отмирания нервных клеток, связанных с болезнью Альцгеймера.
Как действует лемборексант
Белок тау накапливается в мозге при множестве неврологических расстройств, включая болезнь Альцгеймера, и вызывает воспаление и гибель клеток мозга. Хольцман и его команда — под руководством первого автора Самир Пархизкара, инструктора по неврологии — протестировали лемборексант отчасти потому, что он воздействует на части мозга, на которые, как известно, влияет аномальное накопление тау. Кроме того, он не нарушает двигательную координацию, что является проблемой для людей с деменцией, принимающих снотворные средства.
Лемборексант — один из трёх препаратов для сна, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, которые подавляют действие орексинов — небольших белков, регулирующих сон, действуя как антагонисты рецепторов орексина. Лемборексант блокирует оба рецептора орексина (тип 1 и тип 2). Рецепторы — это белки на поверхности клетки, которые связываются с другими молекулами и регулируют активность клетки. Известно, что они играют важную роль в циклах сна и бодрствования и аппетите, помимо других физиологических процессов.
Фармацевтическая компания Eisai предоставила лемборексант для этих исследований в рамках исследовательского сотрудничества с WashU Medicine, направленного на разработку инновационных методов лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.
У мышей, генетически предрасположенных к вредному накоплению тау, лемборексант уменьшил повреждение мозга по сравнению с контрольными мышами. Например, у тех, кто получал лемборексант, объём гиппокампа — части мозга, важной для формирования памяти — был на 30–40 % больше по сравнению с контрольными мышами и теми, кто получал другой препарат для сна, золпидем, который принадлежит к другому классу препаратов.
Золпидем увеличивал продолжительность сна, но не имел тех защитных эффектов против накопления тау в мозге, которые наблюдались при приёме лемборексанта, что позволяет предположить, что тип снотворного средства — антагонист рецепторов орексина — играет ключевую роль в обеспечении нейропротекторного эффекта.
Исследователи также обнаружили, что положительный эффект наблюдался только у мышей-самцов, и они всё ещё пытаются это понять.
Роль белка тау
Нормальный тау важен для поддержания структуры и функции нейронов. В здоровом состоянии он несёт небольшое количество химических меток, называемых фосфатными группами. Но когда тау присоединяет слишком много таких химических меток, он может слипаться, что приводит к воспалению и гибели нервных клеток.
Авторы исследования обнаружили, что, блокируя рецепторы орексина, лемборексант предотвращает добавление избыточного количества меток к тау, помогая тау сохранять свои здоровые функции в мозге.
Хольцман говорит, что его команда продолжает изучать причины, по которым нейропротекторный эффект лечения лемборексантом наблюдался только у мышей-самцов. Он предположил, что половые различия могут быть связаны с наблюдением, что у самок мышей с той же генетической предрасположенностью к накоплению тау развивалась менее тяжёлая нейродегенерация по сравнению с самцами. При меньшем ущербе с самого начала потенциальные положительные эффекты препарата могли быть меньше и их было труднее обнаружить.
Исследование опубликовано в журнале Nature Neuroscience.
Поддержка этой работы была оказана Национальными институтами здравоохранения (NIH), Фондом JPB, Ассоциацией Альцгеймера, Фондом Рейнуотера и стипендией COBRAS Feldman.
Хольцман является изобретателем патента, лицензированного Вашингтонским университетом компании C2N Diagnostics, на терапевтическое использование антитау-антител. Хольцман стал соучредителем и входит в научный консультативный совет C2N Diagnostics.
Источник: Вашингтонский университет в Сент-Луисе.