Когда ДНК ломается внутри клетки, это может привести к катастрофе, особенно если повреждение происходит в областях генома, которые трудно восстановить. Теперь учёные Ирэн Чиоло и Кьяра Мерильяно из колледжа литературы, искусств и наук Университета Южной Калифорнии обнаружили, что белок под названием Nup98, давно известный своей ролью в транспортировке молекул в ядро клетки и из него, играет ещё одну неожиданную роль: он помогает клетке выполнять наиболее деликатные ремонтные работы и снижает риск генетических ошибок, которые могут привести к раку. Их выводы были опубликованы в журнале Molecular Cell.
При поддержке Национального института здравоохранения, Национального научного фонда и Американского онкологического общества исследователи выяснили, что Nup98 образует структуры, похожие на капли, глубоко внутри ядра. Эти «конденсаты» действуют как защитные пузырьки вокруг повреждённых участков ДНК в областях, называемых гетерохроматином — зонах, где генетический материал настолько плотно упакован, что точное восстановление особенно сложно.
Гетерохроматин — основной предмет исследований Чиоло — заполнен повторяющимися последовательностями ДНК, из-за чего клетке легко перепутать один участок с другим. Капли Nup98 помогают поднять повреждённый участок из этой плотной зоны и создать более безопасное пространство, где его можно восстановить точно, снижая вероятность генетических ошибок, которые могут привести к раку.
Исследователи также обнаружили, что Nup98 помогает перемещать повреждённый участок в плотно упакованном гетерохроматине, чтобы он мог достичь другой части ядра, где восстановление более безопасно.
Время имеет решающее значение, когда дело доходит до восстановления ДНК, и одна из наиболее важных ролей Nup98 — знать, когда сказать: «Ещё не время».
Белковые капли Nup98 действуют как временный щит вокруг повреждённой ДНК, не пропуская определённые белки, участвующие в восстановлении, которые могут вызвать проблемы, если появятся слишком рано. Один из таких белков, называемый Rad51, может случайно сшить неправильные участки ДНК, если будет задействован слишком рано в процессе.
«Капли Nup98 удерживают Rad51 до тех пор, пока другие механизмы не выполнят свою работу по выравниванию правильных участков», — сказала Чиоло. «Только после того, как повреждённый гетерохроматин переместится в другое ядерное пространство, Rad51 может безопасно завершить восстановление».
Координируя этот тщательно спланированный процесс, Nup98 помогает клеткам избежать опасных генетических перестроек — ключевой части поддержания стабильности генома и замедления процессов, ответственных за рак и старение.
Хотя исследователи изучали клетки плодовых мушек, полученные сведения могут помочь объяснить, как аналогичные механизмы восстановления ДНК работают у людей. Многие механизмы восстановления ДНК у плодовых мушек являются общими для всех видов, что делает их мощной моделью для понимания стабильности генома.
Открытие Nup98 может иметь реальное практическое применение, особенно при таких заболеваниях, как острый миелоидный лейкоз, где, как известно, мутации в Nup98 играют определённую роль. Выяснив, как Nup98 направляет восстановление ДНК, учёные надеются узнать, почему его мутации так опасны и как использовать эти мутации для разрушения раковых клеток при помощи целенаправленного лечения.
«В конце концов, мы, возможно, сможем превратить мутации Nup98, которые приводят к раку, особенно острому миелоидному лейкозу, в мишени для лечения — либо путём специфического нарушения работы клеток, несущих мутацию, либо путём инактивации вредных функций мутировавших белков», — сказала Мерильяно.
Команда также видит долгосрочный потенциал для терапий, которые могли бы усилить или имитировать защитные функции Nup98, снижая риск нестабильности генома, которая является основным фактором не только рака, но и старения и других заболеваний, связанных с нестабильностью генома.
Исследование было международным проектом с участием 17 учёных из семи учреждений.
Предоставлено Университетом Южной Калифорнии.