Прионы — это загадочные белки, меняющие свою форму, — могут приводить к заболеваниям мозга, таким как болезнь Крейцфельда-Якоба у людей и губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство». Однако они также могут играть важную роль в выживании дрожжей и формировании долговременной памяти у мышей.
Учитывая их широкое и сложное воздействие, изучение их структуры и функций может помочь лучше понять механизмы заболеваний и исследовать потенциальные применения. Однако существует мало вычислительных моделей, которые позволяют проводить экспериментальные разработки, проверять гипотезы и контролировать процесс, что затрудняет более глубокое понимание поведения прионов.
Теперь междисциплинарная команда исследователей из Университета Пенсильвании разработала простую механическую модель, вдохновлённую биологией, чтобы показать, как прионы передают свою форму соседним белкам.
В исследовании, опубликованном в журнале Newton, учёные показывают, что простая пятизвенная рычажная система может «захватить» «плохую» форму от своего соседа и передать её дальше — как в игре с домино — подобно своему биомолекулярному аналогу. Их выводы могут дать ключ к пониманию нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, и проложить путь к созданию новых систем доставки лекарств.
«С такими взаимодействиями можно сделать очень многое с точки зрения фундаментальных исследований», — утверждает первый автор Матье Уэллет, который недавно защитил кандидатскую диссертацию в Лаборатории квантовой инженерии Ли С. Бассетта в Школе инженерии и прикладных наук. «Поскольку существует такой процесс усиления, я думаю, это может быть полезно в неживых системах, например, в квантовой обработке».
«Это глубокий сдвиг», — говорит Киран Мёрфи, соавтор исследования и постдокторант в Лаборатории сложных систем Дани Бассетта в Пенсильванском университете. «Такая простота мощна. Мы не полагаемся на запутанные тонкости биохимии; мы сводим всё к геометрии и физике. Это открывает новые способы изучения прионов и проектирования систем, вдохновлённых ими».
Механическая модель прионов
Исследователи начали многолетнюю работу по определению механики того, как прионы действуют для преобразования здоровых белков в прионы. Они смоделировали тысячи многоугольников с пружинами и шарнирами, перемещая каждый из них в виртуальных средах, чтобы максимально имитировать молекулярные взаимодействия и соответствовать биологическим системам.
В итоге пятизвенный пятиугольник с замком и ключом стал их лучшим кандидатом. Прион-подобный пятиугольник «P» переводит здоровый «H» в конформацию P быстрее, чем обратное преобразование. Эта асимметричная передача является ключевой особенностью распространения прионов, отмечают исследователи.
Когда модели осторожно встряхивали в простой настольной установке, они оставались инертными до тех пор, пока не был введён блок в состоянии приона. Затем, как и было предсказано, система начала меняться; здоровые блоки один за другим принимали форму приона, вызывая видимый и слышимый каскад.
«Мы собрали его из того, что оказалось под рукой: принтера, пластика, магнитов», — говорит Уэллет. «Тот факт, что всё работает, говорит нам о том, что механизм невероятно надёжен».
«Понимание физики, стоящей за распространением этих белков, может лечь в основу будущих стратегий их контроля, будь то остановка прогрессирования таких заболеваний, как болезнь Паркинсона и болезнь Крейцфельда-Якоба, или разработка синтетических материалов, которые самособираются или разбираются с точностью», — говорит Мёрфи.
«Эта работа является ярким примером инновационных, творческих фундаментальных исследований, которые исторически поддерживались такими организациями, как Национальный научный фонд», — говорит соавтор Ли Бассетт. «Эта работа, в частности, была поддержана совместными исследовательскими центрами NSF, где идеи, вдохновлённые биологией, такие как сворачивание белков и неврология, сочетаются с концепциями из физики и инженерии, такими как мягкие и твёрдые материалы, полупроводники и сборка устройств. Такой междисциплинарный подход имеет решающее значение для открытий и может открыть совершенно новые возможности для инноваций».
Исследователи считают, что простые модели, когда они построены тщательно, могут помочь в изучении малоизученных систем. Они полагают, что будущая работа может привести к уменьшению их системы на несколько порядков, чтобы увидеть, как механизмы прионов разворачиваются на клеточном уровне.
«Миниатюризируйте её, добавьте больше измерений, возможно, подключите чувствительные полимеры», — говорит Уэллет. «Каждый шаг, приближающий нас к биологии, даёт нам более чёткую цель, а каждый шаг к простоте даёт инженерам ещё один инструмент».
Предоставлено Университетом Пенсильвании.