Малярия по-прежнему представляет серьёзную проблему для общественного здравоохранения. Вид Plasmodium falciparum вызывает наиболее опасную форму малярии и самые смертоносные инфекции. Способность этого паразита развивать устойчивость к существующим методам лечения подчёркивает необходимость срочного поиска новых молекулярных мишеней.
Недавнее исследование
В этом контексте недавнее исследование, проведённое группой Nanomalaria из Института биоинженерии Барселоны (IBEC) и Барселонского института глобального здравоохранения (ISGlobal), выявило потенциальную уязвимость у P. falciparum путём индуцирования агрегации белков внутри паразита. Исследователи индуцировали сверхэкспрессию специфического сегмента внутренне неупорядоченного белка, что значительно повлияло на рост паразита.
Публикация работы
Работа, опубликованная в журнале [Frontiers in Cellular and Infection Microbiology](https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2025.1565814/full), может открыть двери для новых антималярийных стратегий, нацеленных на внутреннюю систему сворачивания белков паразита.
Центральные понятия исследования
Центральным понятием этого исследования является агрегация белков, которая представляет собой накопление неправильно свёрнутых или развёрнутых белков в нерастворимые кластеры. У человека этот процесс связан с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, где агрегированные белки нарушают клеточные функции и приводят к гибели клеток.
Противодействие агрегации белков
Обычно агрегации белков противодействуют молекулярные шапероны и протеасомные системы, которые поддерживают протеостаз — важный клеточный баланс синтеза, сворачивания и деградации белков.
Особенности у P. falciparum
Однако у P. falciparum ситуация особенно интригующая. С одной стороны, паразит кодирует надёжную сеть протеостаза, адаптированную к выживанию в условиях интенсивных метаболических изменений и стресса, с которыми он сталкивается в течение своего жизненного цикла как внутри своего переносчика — комаров рода Anopheles, так и в организме человека-хозяина.
С другой стороны, белки P. falciparum весьма склонны к агрегации. Несмотря на относительно небольшой геном и эффективный протеом, высокая склонность к агрегации белков у этого организма может отражать тонко настроенный эволюционный компромисс между функциональностью и нестабильностью.
Это свойство может предоставить паразиту определённые адаптивные преимущества, такие как помощь в защите белков или облегчение формирования агрегатов, связанных со стрессом, которые помогают ему выживать в враждебных средах, таких как лихорадка у человека-хозяина и окислительный стресс в инфицированных клетках.
Исследование
В этом смысле у паразита относительно высока доля белков с внутренне неупорядоченными регионами, таких как убиквитин-протеиновая лигаза PfUT, которые обычно более склонны к неправильному сворачиванию и агрегации в условиях стресса.
Этот сложный протеомный сценарий побудил исследователей изучить, может ли индуцированное увеличение высокораспространённого и склонного к агрегации белка, такого как PfUT, сместить протеом паразита в сторону состояния агрегации, превосходящего его механизм контроля протеостаза, что приведёт к снижению его жизнеспособности.
«Сверхэкспрессируя неупорядоченный сегмент PfUT в P. falciparum, мы нарушили этот хрупкий баланс, вызвав протеотоксический стресс и приведя к снижению роста паразита. Однако, несмотря на наблюдаемые изменения в протеостазе, паразиты не были убиты увеличением агрегации этого конкретного белка, что демонстрирует их способность контролировать высокоагрегационный протеом», — объясняет Юнуэн Авалос-Падилья, первый автор работы.
Другими словами, перегружая систему протеостаза паразита, исследователи смогли поставить под угрозу его выживание, но Plasmodium мог в конечном итоге восстановиться.
Открытие
Это открытие выявляет новый и потенциально используемый аспект биологии паразита: его восприимчивость к нарушениям в контроле агрегации белков. Терапевтические стратегии, усиливающие неправильное сворачивание определённых ключевых белков или блокирующие способность паразита реагировать на агрегацию, могут предложить новое мощное направление борьбы с малярией.
По словам Фернандеса-Бусквеса: «это исследование не только подчёркивает ключевую уязвимость во внутренней системе управления белками Plasmodium falciparum, но и позиционирует контроль агрегации белков как многообещающую мишень для противомалярийного вмешательства. Углубляя наше понимание механизмов протеостаза паразита, мы можем открыть новые возможности для борьбы с одним из самых стойких инфекционных заболеваний в мире».
Тем не менее переход от лабораторных находок к клиническому применению требует дальнейшей работы. Будущие исследования должны прояснить точные молекулярные взаимодействия и определить, существуют ли подобные уязвимости на разных стадиях жизненного цикла паразита. Кроме того, любые соединения, разработанные для использования этого механизма, должны быть тщательно оценены, чтобы обеспечить селективность и безопасность.
Предоставлено Институтом биоинженерии Каталонии (IBEC)