Последние прорывы в понимании рецептора простагландина D2 (PGD₂) 1 (DP1) открывают путь к инновационным противовоспалительным и иммуномодулирующим методам лечения.
DP1, рецептор, сопряжённый с G-белком (GPCR), играет ключевую роль в опосредовании аллергических реакций и воспалений. Хотя было идентифицировано несколько соединений, нацеленных на DP1, их клиническое применение ограничивалось отсутствием детального молекулярного понимания.
В исследовании, опубликованном в PNAS, группа учёных под руководством Эрика Х. Сюй (Xu Huaqiang) и У Цаньронга из Шанхайского института материаловедения (SIMM) Китайской академии наук представила структуры человеческого DP1 с высоким разрешением.
Используя передовые методы крио-ЭМ, исследователи определили структуры рецептора DP1 в неактивном и активном состояниях. Активное состояние было определено в двух формах: одна в комплексе с природным агонистом PGD₂ и стимулирующим G-белком Gs с разрешением 2,72 Å, а другая — с синтетическим агонистом BW245C и Gs с разрешением 2,35 Å. Неактивное состояние было определено с разрешением 3,41 Å.
Эти структуры в сочетании с функциональными исследованиями и исследованиями мутагенеза выявили уникальные особенности DP1, включая альтернативный механизм активации, детерминанты селективности лигандов и характеристики связывания с G-белком.
Примечательно, что исследователи обнаружили, что DP1 лишён консервативного активационного переключателя W⁶.⁴⁸ и типичного мотива D/ERY, который обычно участвует в активации GPCR, что указывает на то, что механизм его активации довольно уникален и не является консервативным.
Эти молекулярные данные не только дополняют структурную основу передачи сигналов PGD₂ через семейство рецепторов, но и предоставляют детальный план для разработки селективных препаратов, нацеленных на DP1 — как агонистов, так и антагонистов — с большей точностью и меньшим количеством побочных эффектов.
Эта работа прокладывает путь к новым терапевтическим стратегиям для лечения воспалительных и аллергических заболеваний, связанных с DP1.
Предоставлено:
[Китайская академия наук](https://phys.org/partners/chinese-academy-of-sciences/)
[English CAS](https://english.cas.cn/)