Новый потенциальный метод лечения мелкоклеточного рака лёгкого: препарат Супиноксин
Учёные рассматривают супиноксин (RX5902) в качестве возможного нового метода лечения мелкоклеточного рака лёгкого (МРЛ).
«Некоторые виды рака невероятно сложно лечить, один из них — мелкоклеточный рак лёгкого», — говорит Элизабет Тран, профессор биохимии в Колледже сельского хозяйства Университета Пердью.
МРЛ, который обычно ассоциируется с курильщиками, составляет всего 15% от всех видов рака лёгкого. Несмотря на низкий процент, МРЛ ежегодно становится причиной около 250 000 смертей во всём мире.
«Печальная правда заключается в том, что среднее время выживания пациента после постановки диагноза составляет около 10 месяцев, — говорит Тран. — Сейчас эффективных методов химиотерапии практически не существует».
Тран и её соисследователь Беннетт Элзи, доцент кафедры сравнительной патобиологии в Колледже ветеринарной медицины, опубликовали свои результаты в журнале iScience.
Команда предполагает, что супиноксин будет более эффективно лечить опухоли в сочетании с другим препаратом. Последние эксперименты исследовали влияние супиноксина на активность белка DDX5 в раковых клеточных линиях человека и на животной модели.
«Мы надеемся, что пока супиноксин сдерживает рост опухолей, мы сможем воздействовать на них чем-то ещё, что их уничтожит», — говорит Элзи.
Группа исследователей объявила о синтезе супиноксина в 2010 году. Препарат, который доступен в продаже, показал свою эффективность в лечении высокоагрессивного трижды негативного рака молочной железы.
Супиноксин блокирует прогрессирование МРЛ через белок DDX5. Результаты исследований, проведённых в лаборатории Тран и опубликованных в 2020 году, показали, что DDX5 способствует злокачественному росту рака. DDX5 принадлежит к семейству РНК-геликаз — ферментов, которые раскручивают молекулы РНК, запуская процесс, обеспечивающий различные клеточные функции.
В статье 2020 года сообщалось, что блокирование активности DDX5 в клетках МРЛ путём генетической манипуляции снижает окислительное фосфорилирование. Это нарушает работу митохондрий — «электростанций» клеток, — и они погибают.
«Митохондрии выходят из строя, и у вас возникает дефектное окислительное фосфорилирование, а также дефектное клеточное дыхание», — говорит соавтор Субхадип Дас, постдокторант в области биохимии.
Исследователи обнаружили, что супиноксин воздействует на DDX5, снижая окислительное фосфорилирование, отмечает Дас.
Окислительное фосфорилирование является неотъемлемой частью процесса клеточного дыхания, который питает практически всю биологическую и физическую активность. Клеточное дыхание генерирует аденозинтрифосфат (АТФ) — молекулу, переносящую энергию, которая питает клеточную активность.
Исследования, проведённые сто лет назад, привели учёных к выводу, что раковые клетки зависят исключительно от гликолиза для выработки АТФ. Однако в последнее десятилетие появились новые данные, свидетельствующие о том, что некоторые раковые клетки используют окислительное фосфорилирование для выработки АТФ.
«До сих пор принято считать, что раковые клетки получают энергию только за счёт гликолиза, но оказалось, что это не так для всех видов рака», — объясняет Тран.
В раковых клетках, которые зависят преимущественно от гликолиза, сахар поступает и сжигается для получения энергии, при этом конечный продукт реакции не проходит через окислительное фосфорилирование для получения большого количества АТФ.
«Некоторые виды рака используют окислительное фосфорилирование, и если у них нет энергии, они не могут расти, — говорит Тран. — Вопрос остаётся открытым, потому что мы не знаем точно, какую роль играет DDX5 в процессе выработки АТФ».
Ранние работы Тран в Пердью были сосредоточены на использовании пекарских дрожжей в качестве модельной системы для понимания биологии РНК.
«Мы провели много работы над РНК-геликазой в этой модельной системе, — говорит Тран. — Мы выяснили, что она делает в клетке, но также знали, что её человеческий аналог связан с раком, и мы не понимали, почему». Это привело Тран к началу исследования МРЛ в 2018 году.
«Мы хотели не только понять, что делает аналог РНК-геликазы в клетках человека, но и если он связан с стимулированием роста рака и метастазирования, можно ли это остановить? Есть ли способ найти новый химиотерапевтический препарат, который можно было бы использовать для лечения видов рака?»
Тран подчёркивает потенциал изучения ингибиторов РНК-геликазы, таких как супиноксин, не только как средства лечения рака, но и как лабораторные инструменты для изучения работы геликаз и их функций. DDX5 принадлежит к семейству, состоящему из 40 РНК-геликаз.
Лучшее понимание биологии РНК может привести к новым мишеням для лечения заболеваний человека, отмечает Тран. Химиотерапия часто направлена на цикл, который проходят клетки, чтобы расти и делиться.
«В целом РНК не была в центре внимания людей. У неё есть приоритет, я просто не думаю, что это общепризнано», — говорит она.
Элзи согласен с тем, что дальнейшее изучение биологии РНК может привести к новым клиническим методам лечения рака, направленным на семейство белков DDX.
«Я с нетерпением жду возможности расширить нашу модель, усовершенствовать её и ответить с её помощью на более сложные вопросы», — говорит он.
Поддержка этого исследования была получена от Института исследования рака Пердью и Национальных институтов здравоохранения.