Этот поворот в РНК может переписать наши знания о «своем» и «чужом»
Ученые обнаружили, что модификация под названием псевдоуридин помогает малым молекулам РНК** передавать наследственные черты и избегать обнаружения иммунной системой. Это открытие проливает свет на будущие РНК-терапии и на то, как организм отличает «свое» от «чужого». Не все, что находится внутри нас, строго говоря, является частью нас самих. При ближайшем рассмотрении генома мы все больше осознаем роль малых РНК. Эти короткие молекулы могут переносить информацию между поколениями, но как им удается не быть принятыми за враждебные вирусы – оставалось загадкой.
Наследование через малые РНК
Исследования последних лет, особенно на примере круглого червя *C. elegans*, показали удивительную вещь: приобретенные черты могут наследоваться через малые РНК (мРНК). Например, если черви голодали, их потомки, даже при обилии пищи, демонстрировали изменения в поведении и метаболизме, связанные с этой информацией, передаваемой через мРНК в половых клетках.
Однако это создавало проблему. Наш организм имеет встроенные защитные механизмы для обнаружения чужеродной РНК, например, вирусной. Ключевой сенсор – белок RIG-I. Он распознает определенные особенности вирусных РНК и запускает иммунный ответ. Как же тогда собственные мРНК, несущие наследственную информацию, избегают этой системы? Они ведь тоже могут выглядеть “подозрительно”.
Обход иммунной системы
Команда под руководством профессора Одеда Рехави из Тель-Авивского университета сосредоточилась на этом вопросе. Ведущий автор исследования, Итай Антуан Токер, предположил, что мРНК должны иметь некую модификацию, которая маскирует их от иммунной системы.
«Мы знаем, что РНК может нести информацию между поколениями, но как она это делает, не вызывая иммунный ответ?», – поясняет Рехави. «Это был большой парадокс, потому что системы врожденного иммунитета, такие как RIG-I, должны были бы атаковать любую РНК, передающуюся извне клетки или от другого организма».
Псевдоуридин – ключ к разгадке
Исследователи обнаружили, что мРНК у *C. elegans* содержат химическую модификацию – псевдоуридин (Ψ). Это изомер одного из стандартных нуклеотидов РНК, уридина. В отличие от других модификаций, таких как метилирование (которое часто встречается у вирусных РНК и служит сигналом для иммунной системы), псевдоуридин выполняет противоположную функцию.
Эксперименты показали, что:
1. Псевдоуридин необходим для трансгенерационного наследования: Когда ученые заблокировали ферменты, отвечающие за создание псевдоуридина в мРНК, передача наследственных черт (например, устойчивости к голоду или антивирусного иммунитета) у червей нарушилась.
2. Псевдоуридин маскирует РНК от RIG-I: Модифицированные псевдоуридином молекулы **РНК** не активировали сенсор RIG-I. А вот те же РНК без этой модификации вызывали сильный иммунный ответ.
Оказалось, что псевдоуридин слегка изменяет структуру РНК, делая ее менее “привлекательной” для связывания с RIG-I. Таким образом, эта модификация служит своеобразным знаком «свой», позволяя мРНК выполнять свою работу, не будучи уничтоженными.
Значение для медицины и биологии
Это открытие имеет большое значение. Во-первых, оно углубляет наше понимание фундаментального биологического процесса – различения «своего» и «чужого». Псевдоуридин является одним из маркеров, который помогает клеткам идентифицировать собственные молекулы. Нарушения в этом механизме могут лежать в основе некоторых аутоиммунных заболеваний.
Во-вторых, это важно для разработки РНК-терапий. Такие методы лечения, включая мРНК-вакцины, очень перспективны. Однако доставка РНК в клетки может вызывать нежелательный иммунный ответ. Использование псевдоуридина, как это уже делается в некоторых вакцинах (например, против COVID-19), помогает сделать терапевтические молекулы **РНК** менее иммуногенными и более стабильными. Новое исследование показывает, *почему* это работает на молекулярном уровне – через уклонение от RIG-I.
«Это как история с троянским конем», – говорит Рехави. «Древние греки спрятались внутри коня, чтобы их не опознали как врагов. Точно так же мРНК используют псевдоуридин, чтобы проникнуть в следующие поколения, не будучи распознанными иммунной системой как чужеродные захватчики».
Исследование, опубликованное в журнале Cell, показывает двойную роль псевдоуридина: он критически важен и для передачи наследственной информации через РНК, и для маскировки этих молекул от иммунной системы. Это элегантное решение природы, которое теперь может быть использовано для создания более безопасных и эффективных методов лечения.